Метастаз

Содержание

Метастазы рака

Что такое метастазы?

Метастазы рака – это вторичные очаги, которые появляются на определенном удалении от первичной опухоли. Для каждого вида рака существуют «излюбленные» органы для метастазирования. В большинстве случаев поражается печень, легкие, брюшина, кости, надпочечники.

Современные концепции развития метастазов основаны на том, что метастазы развиваются практически сразу, как только появляется сама злокачественная опухоль. Отдельные оторвавшиеся от нее клетки сначала проникают в просвет кровеносного (гематогенный путь диссеминирования) или лимфатического (лимфогенный путь диссеминирования) сосуда, а затем переносятся с током крови или лимфы, останавливаются на новом месте, выходят из сосуда и растут, образуя метастазы. Вначале этот процесс идет медленно и незаметно, поскольку раковые клетки из материнского очага подавляют активность вторичных очагов.

С момента, когда возникают вторичные очаги, рак называют метастатическим. Процесс распространения раковых клеток называют метастазированием.

Способность к метастазированию — один из ключевых признаков злокачественных опухолей, который отличает их от доброкачественных новообразований.

Из-за чего возникают метастазы?

Будут ли отдельные клетки отрываться от материнской опухоли и формировать метастазы? Опухолевые клетки отрываются и будут отрываться всегда. Местные факторы иммунной системы очень долгое время защищают организм от быстрого роста опухолевых клеток. Вопрос лишь в вероятности возникновения метастазов, а она зависит от типа опухоли, скорости ее роста, степени дифференцировки клеток (насколько они отличаются от нормальных), стадии, на которой был диагностирован рак, и других факторов.

Распространившись, опухолевые клетки долго, на протяжении ряда лет, могут оставаться неактивными или расти очень медленно. Точные механизмы запуска быстрого роста метастазов в организме не изучены.

Важен другой факт: по мере увеличения числа клеток в метастазе, они начинают выделять особые вещества — факторы роста. Эти факторы роста стимулируют образование капиллярной сети, что обеспечивает клетки раковой опухоли всеми питательными веществами в ущерб остальным тканям организма.

Можно выделить несколько стадий распространения рака по организму:

  1. Проникновение опухолевых клеток в ближайший кровеносный или лимфатический сосуд;
  2. Распространение с током крови или лимфы по различным частям тела;
  3. Затем раковая клетка останавливается в одном из мелких сосудов и проникает через его стенку в ткани;
  4. Какое-то время она неактивна или размножается, но очень медленно;
  5. Бурный рост, разрастание капиллярной сети.

Многие опухолевые клетки погибают на одной из этих стадий. Те, которым удалось выжить, дают начало метастазам.

С какой вероятностью возникают метастазы?

От чего зависит скорость распространения метастазов по организму?

Время, необходимое для клинического проявления первых метастазов, во многом определяется видом опухоли и степенью дифференцировки её тканей.

  • Высокодифференцированные опухоли, как правило, метастазируют гораздо реже и позднее, чем низкодифференцированные опухоли.
  • В низкодифференцированных опухолях клетки практически утрачивают черты нормальной ткани. Такой рак ведет себя агрессивнее.

Иногда метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичного опухолевого узла. У многих пациентов метастазы выявляются через 1–2 года. Иногда латентные или «дремлющие метастазы» обнаруживаются через много лет после хирургического удаления опухоли.

Вероятность метастазирования можно снизить при помощи разных методов лечения:

  • Химиотерапия. Например, адъювантная химиотерапия проводится после операции и помогает уничтожить раковые клетки, которые, возможно, остались в организме.
  • Лучевая терапия.

Могут ли метастазы возникнуть из-за того, что врач «повредил» опухоль во время операции или биопсии?

Существует такое заблуждение, что метастазы возникают из-за проведенных процедуры. Однако, удаление части опухоли или ее биопсия (взятие ткани опухоли на исследование) не повышают частоту развития метастазов.

Как метастазируют различные виды рака?

Наиболее часто метастазы обнаруживаются в лимфатических узлах, печени, легких, существенно реже — в мышце сердца, скелетных мышцах, коже, селезенке, поджелудочной железе. Промежуточное место по частоте обнаружения метастазов при различных видах рака занимают центральная нервная система, костная система, почки, надпочечники.

У некоторых опухолей есть излюбленные места для метастазирования. Такие метастазы имеют свои «имена» — специальные термины:

  • Метастаз Крукенберга — в яичники;
  • Метастаз сестры Марии Джозеф — в пупок;
  • Метастаз Вирхова — в лимфоузлы над левой ключицей.

Часто встречаемые виды рака и типичные места обнаружения метастазов

Метастазы всегда называют по первичной опухоли. Например, если рак легкого распространился в надпочечники, то опухоль в надпочечниках называют «метастатический рак легкого». Однако, на молекулярно — генетическом уровне метастазы могут отличаться от материнской опухоли. Это явление называется гетерогенностью.

Чем опасны метастазы?

Метастазирование, как правило, происходит в случаях, когда исчерпаны резервы организма в борьбе с опухолью. Метастазы существенно нарушают функционирование всех жизненно важных органов и систем. В подавляющем большинстве смерть онкологических пациентов обусловлена именно метастазами.

Кроме того, метастазы существенно ухудшают общее состояние, нередко сопровождаясь нестерпимыми болями, требующими постоянного обезболивания.

Как проявляются метастазы?

Клиническая картина метастатического рака определяется местом расположения метастазов:

  • Поражение брюшины (канцероматоз брюшины) приводит к возникновению асцита, что требует проведения лапароцентеза;
  • Поражение плевры (канцероматоз плевры) вызывает развитие экссудативного плеврита, который требует выполнения торакоцентеза;
  • Поражение костей и позвоночника ведет к болям в разных частях тела, переломам;
  • Поражение легких проявляется в виде одышки;
  • Метастазы головного мозга приводят к головным болям, головокружениям, судорогам, нарушению сознания;
  • Поражение печени приводит к механической желтухе.

Кроме того, высвобождающиеся в ходе постоянной гибели опухолевых клеток токсины вызывают раковую интоксикацию организма.

Как диагностируются метастазы?

Обзорная рентгенография, ультразвуковое исследование, радиоизотопное исследование, компьютерная томография, магнитно — резонансная томография, позитронно — эмиссионная томография, — все эти методики имеют существенное значение в распознавании метастазов. Эти методики дают возможность уточнить величину, распространенность и характер роста метастазов, их распад, нагноение, прорастание в соседние органы и ткани. Кроме того, эти же методики диагностики позволяют контролировать эффективность лечения по степени регресса метастазов.

Условно можно выделить два этапа диагностики метастазов:

  • Первичное обследование, когда только диагностирована основная опухоль;
  • Наблюдение у онколога после пройденного лечения. Если изначально метастазы обнаружены не были, а лечение прошло успешно, в будущей все равно придется периодически проходить обследования — есть риск рецидива.

Можно ли вылечить метастазы, и что это дает?

Основной целью активной химиотерапии и лучевой терапии является профилактика возникновения метастазов рака на максимально ранней стадии. Лечение основано на общих принципах лечения опухолей, включая химиотерапию, лучевую терапию, оперативное лечение (при одиночных метастазах).

Лечение метастазов рака имеет определенные сложности. Поэтому в ряде случаев мы проводим лечение метастазов с целью облегчения симптомов и продления жизни. Мы используем системную терапию (химиотерапия, гормонотерапия, таргетная терапия), и местные виды лечения (хирургия, радиотерапия). Лечение тормозит рост опухоли, уменьшает ее размеры, замедляет процесс метастазирования. Это помогает подарить пациенту лишние месяцы, а иногда и годы.

Параллельно проводят поддерживающую терапию, которая помогает справиться с симптомами и побочными эффектами химиотерапии. При болях назначают сильные обезболивающие средства.

За рубежом при метастатических очагах в печени часто используют чрескожную чреспеченочную радиочастотную аблацию. Данная методика доступна нашим пациентам в Европейской клинике.

Как говорилось выше, лечение в таких случаях является средством облегчения состояния пациента. Вероятность достижения ремиссии очень мала.

Мы в Европейской клинике также используем такую методику как эмболизация артерий, питающих крупные метастазы в различных органах.

Узнайте о современных методах лечения метастазов рака в печени, которые применяют врачи Европейской клиники, а также о результатах лечения — историях пациентов Европейской клиники.

Где лучше лечить рак с метастазами — в Москве, в Израиле или в Германии?

Для того чтобы получить наиболее современное и эффективное лечение при раке с метастазами, российскому пациенту не обязательно ехать за границу. В Европейской клинике применяются те же препараты и технологии, что и в ведущих онкологических центрах мира.

Даже если вероятность ремиссии мала, лечение нужно продолжать. Врачи-онкологи Европейской клиники знают, как облегчить страдания пациента, продлить жизнь. Для этого мы используем наиболее современные методики и препараты. Если вы проходите курс лечения в другой клинике, у нас всегда можно получить второе врачебное мнение: иногда подходы разных врачей к лечению метастатического рака сильно различаются.

Выберите врача и запишитесь на приём:

    Андрей Львович Пылёв

    Главный врач Европейской клиники, врач-онколог, к.м.н.

    Записаться на прием

    Вячеслав Анатольевич Лисовой

    Руководитель центра опухолей молочной железы, хирург-онколог-маммолог

    Записаться на прием

    Антон Вадимович Ёлкин

    Врач-хирург, онколог

    Записаться на прием

    Анна Александровна Жандарова

    Врач-онколог, химиотерапевт

    Записаться на прием

Запись на консультацию круглосуточно

Метастазирование

В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
Эта отметка установлена 26 мая 2011.

Метастази́рование — процесс образования вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани.

Образование метастазов — основной критерий злокачественности опухоли. Именно наличие метастазов делает полное излечение от злокачественной опухоли невозможным без удаления метастатических узлов. Часто опухоли бывают неизлечимы именно из-за поражения метастазами жизненно важных органов (печени, головного мозга и др.).

Механизм

Механизм образования метастазов сложен и до конца не изучен. В его основе лежит как активация в опухолевой клетке способности к миграции, так и перестройка сосудов, питающих опухоль.

В норме миграция присуща стволовым клеткам и лейкоцитам крови. Опухолевая клетка вследствие нарушения дифференцировки (анаплазия) по свойствам приближается к стволовой. Миграцию стимулируют особые белки — факторы роста. Данные факторы выделяются спонтанно либо под действием гипоксии как самими опухолевыми клетками, так и клетками стромы (фибробластами). Более того, онкобелки (продукты онкогенов) часто сами являются компонентами внутриклеточного пути передачи сигнала, исходящего от фактора роста. В таком случае активация миграции клеток извне не нужна.

Особенность опухолевых капилляров — отсутствие базальной мембраны и перицитов. В отдельных капиллярах нет даже эндотелия и стенку сосуда образуют опухолевые клетки.

Не существует также зависимости метастазирования от размеров опухоли: некоторые опухоли, первичный узел которых бывает еле виден невооружённым глазом, дают обширные метастазы по всему организму. В то же время ряд опухолей, обладающих местнодеструирующим ростом (например, базалиома), метастазов не дают.

Этапы метастазирования

  1. Интравазация — проникновение опухолевых клеток в просвет кровеносного или лимфатического сосуда;
  2. Диссеминация — перенос опухолевых клеток током крови или лимфы;
  3. Эмболия — остановка опухолевых клеток на новом месте;
  4. Экстравазация — выход опухолевых клеток в периваскулярную ткань;
  5. Рост метастаза.

Виды метастазов

Исходя из путей метастазирования, выделяют следующие виды метастазов:

  • Лимфогенные — по лимфатическим сосудам в регионарные лимфоузлы, характерны для опухолей эпителиального происхождения (карцинома); Лимфоузлы поражаются в порядке удаления от основного узла опухоли.
  • Гематогенные — по кровеносным сосудам в любые органы, характерны для опухолей соединительнотканного происхождения (саркома); Опухоли органов, дренируемых воротной веной (непарные органы брюшной полости), часто дают метастазы в печень. Все опухоли могут метастазировать в легкие, так как большинство эмболов не проходит через легочные капилляры. Для некоторых онкозаболеваний характерна органоспецифичность метастазов, необъяснимая исходя только из законов эмболии.
  • Имплантационные — распространяющиеся по организму через непосредственный контакт источника опухолевых клеток с воспринимающей поверхностью (например, с висцерального листка брюшины на париетальный)
  • Интраканаликулярные — распространение опухолевых клеток по различным анатомический пространствам, каналам, щелям (например, периневральное метастазирование)

Опухоли и онкология

Доброкачественные опухоли • Предраки • Рак in situ • Злокачественные опухоли • Промежуточные опухоли

Топография

Голова и шея • ЦНС • Головной мозг • Глаза • Полость рта • Гортань • Щитовидная железа • Пищевод • Желудок • Двенадцатиперстная кишка • Печень • Желчный пузырь • Поджелудочная железа • Толстая кишка • Прямая кишка • Анус • Лёгкие • Средостение • Почки • Мочевой пузырь • Эндометрий • Шейка матки • Яичники • Молочная железа • Простата • Яички • Половой член • Кожа • Кости • APUD-система • островки Лангерганса

Морфология

Эпителий
и железы

папиллома • аденома, фиброаденома, цистаденома, аденоматозный полип • неинвазивная карцинома • базалиома • плоскоклеточный рак • аденокарцинома • коллоидный рак • солидный рак • мелкоклеточный рак • фиброзный рак • медуллярный рак • саркома • карцинома

Мезенхима

фиброма (десмоид) • гистиоцитома • липома • гибернома • лейомиома • рабдомиома • зернисто-клеточная опухоль • гемангиома • гломусная опухоль • лимфангиома • синовиома • мезотелиома • остеобластома • хондрома • хондробластома • гигантоклеточная опухоль • фибросаркома • липосаркома • лейомиосаркома • рабдомиосаркома • ангиосаркома • лимфангиосаркома • остеогенная саркома • хондросаркома

Меланинобразующая
ткань

невус • меланома

Нервная система
и оболочки мозга

астроцитома • астробластома • гемангиобластома • олигодендроглиома • олигодендроглиобластома • пинеалома • эпендимома • эпендимобластома • опухоли сосудистого сплетения ( хориоидпапиллома • хориоидкарцинома) • ганглионеврома • ганглионейробластома • нейробластома • медуллобластома • глиобластома • менингиома • менингиальная саркома • симпатобластома • ганглионейробластома • хемодектома • невринома ( Невринома слухового нерва) • нейрофиброматоз ( Нейрофиброматоз I типа • Нейрофиброматоз II типа) • нейрогенная саркома • краниофарингиома

Система крови

лейкозы • лимфомы

Тератомы

Лечение Родственные структуры

Киста • Дисплазия • Гамартома • Узел • Полип • Псевдокиста

Прочее

Гены опухолевой супрессии • Онкоген • Стадирование • Градации • Канцерогенез • Метастазирование • Канцероген • Исследования • Паранеопластические феномены • МКБ-О • Список онкологических терминов

Метастазы

Без соответствующего лечения со временем метастазы возникают почти при всех злокачественных опухолях, однако сроки их появления могут существенно варьировать. Иногда метастазы обнаруживаются через несколько лет после развития первичного процесса, иногда – через несколько месяцев, а иногда и вовсе становятся первым проявлением онкологического заболевания, поэтому временной интервал между развитием первичной опухоли и возникновением метастазов не удается установить даже приблизительно.

Специалисты считают, что в некоторых случаях злокачественные клетки могут мигрировать в различные органы, образовывая «спящие очаги», которые в последующем активизируются и начинают быстро расти. Однако причины, по которым метастазы при одном и том же заболевании появляются и развиваются с разной скоростью, пока не установлены. Можно лишь перечислить ряд факторов, способствующих быстрому возникновению и прогрессированию вторичных образований.

В числе таких факторов – большое количество мелких сосудов вокруг первичного новообразования, особенности расположения и гистологического строения первичного очага, иммунные расстройства и возраст пациентов (у молодых метастазы возникают и прогрессируют быстрее, чем у пожилых). Большое значение имеет противоопухолевая терапия – после такой терапии трудно прогнозировать вероятность и возможное время появления метастазов. Иногда вторичные очаги возникают спустя несколько лет после прохождения курса лечения, на фоне изменения каких-то жизненных условий или без всяких видимых причин.

Клетки первичной опухоли могут распространяться по организму тремя путями: лимфогенным (по лимфатическим сосудам), гематогенным (по кровеносным сосудам) и имплантационным. Имплантационное метастазирование становится возможным после разрушения капсулы органа и выхода злокачественных клеток в ту или иную естественную полость. Например, клетки рака яичника через брюшную полость могут мигрировать на поверхность печени, а клетки первичного рака легких через плевральную полость – на поверхность плевры.

Преобладающий путь метастазирования определяется происхождением и степенью злокачественности опухоли. Клетки соединительнотканных и эпителиальных новообразований чаще мигрируют по лимфатическим путям. При опухолях высокой степени злокачественности преобладает гематогенное распространение. В большинстве случаев лимфогенные метастазы появляются раньше гематогенных. В первую очередь страдают регионарные лимфоузлы. Затем злокачественные клетки могут распространяться дальше по лимфатической системе.

Знание особенностей лимфотока в той или иной анатомической зоне позволяет определять возможные пути метастазирования и выявлять вторичные скопления злокачественных клеток (за исключением случаев микрометастазирования). Гематогенные метастазы возникают на значительном удалении от органа, пораженного первичным процессом, поэтому для их обнаружения приходится проводить комплексное обследование с учетом наиболее вероятных областей метастазирования.

Разные виды рака с различной частотой метастазируют в те или иные органы. Так, рак молочной железы, рак почек, рак предстательной железы и рак щитовидной железы чаще всего дают метастазы в легкие, кости и печень. При раке желудка, раке яичников, раке толстой кишки, раке тела матки и раке поджелудочной железы поражаются печень, брюшина и легкие. Рак прямой кишки и рак легкого распространяются в печень, надпочечники и легкие (при раке легкого страдает второе легкое). Меланома дает метастазы в печень, легкие, кожу и мышцы.

Среди вторичных новообразований преобладают солидные узловые формы, реже встречаются язвенные поверхности (например, при поражении кожи), слизеобразующие объемные образования (метастазы Крукенберга) и другие типы опухолей. Размер метастазов может варьировать от нескольких миллиметров до 20 и более сантиметров. Возможно одиночное поражение определенного органа, множественное поражение определенного органа, а также одиночные или множественные вторичные очаги в нескольких органах. Отдельно стоит упомянуть так называемые «пылевые» метастазы – множественные мелкие очаги в брюшной полости, провоцирующие развитие асцита.

По своей гистологической структуре вторичные новообразования обычно соответствуют первичной опухоли. Вместе с тем, в отдельных случаях метастазы могут иметь гистологическое строение, отличающееся от строения первичного рака. Обычно такие отличия выявляются при метастазировании опухоли полого органа в паренхиматозный орган (например, при метастатическом раке печени, возникшем вследствие первичного рака толстой кишки). Иногда из-за различия в структуре первичного и вторичного очагов возникают сложности при дифференцировке метастазов и множественного рака.

Операции при метастазах

Какие операции проводят при метастазах? Насколько эффективно хирургическое лечение при запущенном раке? Каковы прогнозы? Паллиативная хирургия. Вмешательства при метастатическом раке в печени, легких, головном мозге, брюшине. Где можно пройти лечение в Москве?

Любая злокачественная опухоль в первую очередь опасна своей способностью к метастазированию. Раковые клетки могут проникать в кровеносные сосуды и распространяться в разные части тела, давая начало новым очагам. Если у пациента обнаруживают отдаленные метастазы и диагностируют рак IV стадии, прогноз обычно неблагоприятный. Но это вовсе не означает, что больному уже ничем нельзя помочь.

Иногда при метастатическом раке удается провести местное лечение. Если метастаз один, либо их немного, и они имеют небольшие размеры, их можно удалить хирургическим путем. В случаях, когда радикальное лечение невозможно, паллиативные методы, в том числе паллиативная хирургия, помогают продлить жизнь, улучшить её качество, избавить от боли и других симптомов.

Операции при метастазах в печени

Если в печени обнаружены одиночные метастазы, можно провести хирургическое лечение: лобэктомию (удаление доли), сегментэктомию (удаление сегмента), атипичную резекцию (краевую, плоскостную, поперечную, клиновидную).

Иногда при одиночных метастазах (один очаг не более 0,7 см или 2–4 очага не более 0,3 мм), которые не прорастают в кровеносные сосуды, можно выполнить трансплантацию печени.

Если резекция и трансплантация невозможны, прибегают к методам интервенционной хирургии:

  • Радиочастотная аблация — процедура, во время которой хирург вводит в опухолевый узел электрод и подает на него ток высокой частоты. Это приводит к сильному нагреванию и разрушению ткани.
  • Эмболизация — введение в сосуды опухоли эмболизирующего препарата, который нарушает приток крови к опухолевым клеткам. Еще более эффективно работает химиоэмболизация, когда эмболизирующий препарат вводят в сочетании с химиопрепаратом.

Если метастазы в печени приводят к нарушению оттока желчи и механической желтухе, проводится наружное или наружно-внутреннее дренирование. Врачи Европейской онкологической клиники выполняют стентирование желчевыводящих путей. В месте сужения устанавливают стент — металлический полый каркас с сетчатой стенкой.

Операции при метастазах в легких

Как и печень, легкие — один из излюбленных органов для метастазирования многих видов рака. Показания к операциям при метастазах в легких в последнее время расширились. Тем не менее, к хирургическому лечению прибегают очень редко, основным методом остается химиотерапия.

Операцию можно проводить только при определенных условиях:

  • Узел в легком единичный, либо их не более трех.
  • Первичная опухоль удалена, нет рецидива.
  • В течение 6 месяцев не возникают новые метастазы.
  • У пациента нет других серьезных проблем со здоровьем, общее состояние позволяет перенести сложное хирургическое вмешательство.

Операции при метастазах в брюшине

Брюшина — тонкая пленка из соединительной ткани, которая выстилает изнутри стенки брюшной полости, покрывает внутренние органы. Если в ней возникают очаги ракового роста, такое состояние называется канцероматозом брюшины. При этом развивается асцит — скопление жидкости в брюшной полости.

Врачи Европейской онкологической клиники выполняют лапароцентез (прокол брюшной стенки и эвакуацию жидкости под контролем УЗИ), установку перитонеальных катетеров, паллиативные хирургические вмешательства:

  • Перитонеовенозное шунтирование — отведение жидкости из брюшной полости в вену при помощи катетера с клапаном.
  • Оментогепатофренопексия — операция, во время которой сальник (складку брюшины) подшивают к печени и диафрагме, в результате улучшается отток асцитической жидкости.
  • Деперитонизация стенок брюшной полости — иссечение участков брюшины, благодаря чему открываются дополнительные пути для оттока жидкости.

Операции при метастазах в плевре

Плевра — подобно брюшине, тонкая пленка из соединительной ткани. Она выстилает стенки грудной полости и покрывает легкие. При распространении в неё раковых клеток развивается канцероматоз и экссудативный плеврит — скопление жидкости между плевральными листками, которое мешает дыханию.

В Европейской онкологической клинике при экссудативном плеврите, вызванном онкологическим заболеванием, проводят следующие виды хирургического лечения:

  • Плевроцентез (прокол в стенке грудной полости и выведение жидкости) с применением современной американской системы Pleurocan.
  • Плевродез — процедура, во время которой листки плевры склеивают, в итоге между ними перестает накапливаться жидкость.

Операции при метастазах в головной мозг

Если в мозге обнаружено не более четырех очагов размерами до 35 мм, применяют стереотаксическую радиохирургию. На опухоль с разных сторон направляют пучки радиоволн. По отдельности каждый из них слаб, но в точке, где они сходятся, их интенсивность многократно возрастает. Таким образом, раковые клетки разрушаются, а окружающая их здоровая ткань остается неповрежденной.

Операции при метастазах головного мозга наиболее эффективны в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией.

Если удалить очаги не получается, проводят паллиативные хирургические вмешательства. Их цель — уменьшить отек головного мозга, остановить кровотечение. Это помогает существенно улучшить состояние пациента.

В Европейской онкологической клинике операции при метастазах рака выполняют опытные хирурги-онкологи в условиях превосходно оснащенной операционной. У нас можно пройти комплексное лечение по современным стандартам при злокачественных опухолях любой стадии.

Запись на консультацию круглосуточно

Рекомендации по инвазивному и метастатическому раку мочевого пузыря. Метастатическая болезнь

Таблица 12.1. Выводы по метастатической болезни Таблица 12.2. Рекомендации Таблица 12.3. Рекомендации по использованию биомаркеров Рис. 12.2. Блок-схема лечения метастатического уротелиального рака

12. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Приблизительно у 30 % больных переходно-клеточным раком определяется инвазия опухоли в мышечный слой; у половины развивается рецидив после радикальной цистэктомии, что определяется морфологической стадией первичной опухоли и состоянием регионарных ЛУ. Местные рецидивы составляют 30 % числа всех рецидивов, тогда как большинство из них представлено отдаленными метастазами. Около 10–15 % пациентов на момент постановки диагноза уже имеют отдаленные метастазы . До разработки эффективных схем ХТ медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами переходно-клеточного рака составляла 3–6 мес .

12.1. Прогностические факторы и выбор терапии

Эффективность ХТ зависит от прогностических факторов и распространения болезни до начала терапии. Выявлены прогностические факторы, влияющие на объективный ответ и выживаемость. При многофакторном анализе в качестве независимых факторов, негативно влияющих на общую выживаемость после проведения лечения по схеме MVAC, выделены статус по шкале Карновского ≤ 80 % и наличие висцеральных метастазов. Эти так называемые прогностические факторы Байорина (Bajorin) также работают и при использовании современной ХТ и карбоплатинсодержащих схем комбинированной ХТ . Онисчитаются ключевыми для оценки результатов исследований II фазы, а также факторами стратификации в исследованиях III фазы .

Для пациентов с рефрактерностью или прогрессированием РМП сразу же после комбинированной ХТ на основе препаратов платины разработано 4 прогностические группы на основании трех неблагоприятных факторов, которые описаны у больных, получавших винфлунин и проверенных в независимой выборке больных: уровень гемоглобина

12.1.1. Сопутствующие заболевания у пациентов с метастатической болезнью

Сопутствующие заболевания определяются как наличие 1 заболевания, помимо основного (см. раздел 7). Число сопутствующих заболеваний растет с возрастом, однако он не всегда коррелирует с функциональными отклонениями. Существует несколько критериев для наиболее эффективного отбора пациентов, потенциально «подходящих» или «не подходящих» для проведения ХТ, и возраст не относится к данным критериям .

12.1.2. Пациенты, не подходящие для ХТ цисплатином

Группа EORTC провела первое рандомизированное исследование II–III фазы для пациентов с переходно-клеточным раком, «не подходящих» для ХТ цисплатином . Критериями для определения «подходящих» и «неподходящих» пациентов были:

  • «подходящие» — СКФ >60 мл/мин и общее состояние по шкале ECOG 0–1;
  • «неподходящие» — СКФ

Недавно проведенный международный опрос экспертов по РМП стал основой для консенсуса по тому, как классифицировать пациентов, не подходящих к ХТ цисплатином. У больных должно быть наличие, как минимум, одного критерия: общее состояние по шкале EGOG >1; СКФ 2 степени; сердечная недостаточность III класса по NYHA (Нью-Йоркской ассоциации сердца) .

Более чем у 50% пациентов с переходно-клеточным РМП выявляются противопоказания к ХТ цисплатином .

Оценка функции почек имеет огромное значение у пациентов с РМП. При расчете клиренса креатинина (по суточной моче) по современным формулам есть риск недооценки показателей у больных старше 65 лет по сравнению с измеренным клиренсом .

12.2. Монохимиотерапия

Обнаружены различия в объективном ответе на проведение ХТ 1-й линии одним препаратом. В нескольких исследованиях II фазы получены наиболее убедительные данные с частотой объективного ответа для ХТ гемцитабином 1-й и 2-й линии около 25% . Ответ на ХТ одним препаратом, как правило, непродолжителен, а полные эффекты редки. Следует отметить отсутствие сообщений о длительных периодах времени без прогрессирования при проведении ХТ одним препаратом. Медиана общей выживаемости у таких больных составляет 6–9 мес. У больных с общим состоянием по шкале ВОЗ 3–4 независимо от наличия дополнительных отрицательных прогностических факторов не отмечается улучшения на фоне комбинированной ХТ. Наиболее адекватным подходом для этой группы пациентов считается проведение наилучшего поддерживающего лечения (симптоматическая терапия) или, как максимум, ХТ одним препаратом.

12.3. Стандартная химиотерапия 1-й линии у больных без противопоказаний

Использование цисплатинсодержащих комбинаций химиопрепаратов считается стандартом лечения, начиная с конца 80-х годов прошлого столетия (для обзора см. ). Применение схем MVAC и GC способствует увеличению медианы общей выживаемости до 14,8 и 13,8 мес соответственно по сравнению с монотерапией и более ранними схемами ХТ. Не выявлено превосходства ни одной из этих двух комбинаций, однако, несмотря на то что сравнения их равнозначности не проводили, частота объективных ответов составила 46 и 49 % для MVAC и GC соответственно. Показатели долгосрочной выживаемости также подтверждают эквивалентность этих режимов . Основное различие между описанными схемами заключается в переносимости данных режимов. Более низкая токсичность GC позволила сделать его стандартом лечения . MVAC лучше переносится при его комбинировании с препаратами гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) .

Высокодозный режим MVAC с поддержкой ГКСФ менее токсичен и более эффективен, чем стандартная схема MVAC, в переводе на интенсивность доз препаратов, в отношении объективных эффектов и уровня 2-летней общей выживаемости. Тем не менее статистически значимые различия медианы выживаемости между этими режимами отсутствуют .

Применение цисплатинсодержащей комбинированной ХТ продемонстрировало хорошие результаты при любой распространенности опухолевого процесса, однако наибольшая эффективность отмечалась при поражении регионарных ЛУ. При проведении ХТ по схеме MVAC в классическом и высокодозном режимах у пациентов с поражением забрюшинных ЛУ положительный эффект был достигнут в 66 и 77 % случаев, а при наличии отдаленных метастазов — в 29 и 33 % соответственно . Распространенность опухолевого процесса также влияет на показатели отдаленной выживаемости. При поражении только ЛУ 5-летняя выживаемость составила 20,9 %, тогда как при наличии висцеральных метастазов — лишь 6,8 % .

Дальнейшая интенсификации режимов путем применения новых триплетов PCG (паклитаксел, цисплатин и гемцитабин) не привела к статистически значимому улучшению общей выживаемости в популяции «намерение лечиться» в крупном рандомизированном исследовании III фазы, в котором сравнивали PCG и GC . Общая частота ответа была выше в группе триплетного режима (56 и 44%; p = 0,0031), тенденция к улучшению общей выживаемости в популяции «намерение лечить» (15,8 и 12,7 мес, ОР = 0,85, p = 0,075) стала статистически значимой у пациентов, отвечающих критериям включения. Добавление паклитаксела к GC не вызывает дополнительных серьезных нежелательных явлений. Частота нейтропении 4-й степени была выше (35,8 и 20% для GC), так же как и фебрильной нейтропении (13,2 и 4,3%), с более частой необходимостью применения G-CSF (17 и 11%). При терапии GC выше частота тромбоцитопении 4-й степени и кровотечения, связанного с тромбоцитопенией (11,4 и 6,8%). PCG —дополнительный вариант ХТ 1-й линии при переходно-клеточном РМП.

12.4. Химиотерапия с включением карбоплатина у больных без противопоказаний

Эквивалентность схем с включением карбоплатина и цисплатинсодержащих комбинаций не доказана. В нескольких рандомизированных исследованиях II фазы, посвященных сравнению различных комбинаций с карбоплатином или цисплатином, в группах карбоплатина показаны более низкий уровень ответа и более низкая общая выживаемость .

12.5. Неплатиновые комбинации химиотерапии

Использование комбинации гемцитабина и паклитаксела в различных режимах изучалось как в 1-й, так и во 2-й линиях терапии. За исключением серьезной легочной токсичности, отмеченной при еженедельном назначении обоих препаратов, эта комбинация показала хорошую переносимость с частотой объективного ответа на уровне 38–60 % в обеих линиях ХТ. Из-за отсутствия рандомизированного сравнения стандартной цисплатинсодержащей ХТ с неплатиновой комбинацией последняя не рекомендуется к применению в 1-й линии у больных, не имеющих противопоказаний к проведению ХТ цисплатином .

12.6. Химиотерапия у больных с противопоказаниями

До 50 % больных противопоказано проведение ХТ с включением цисплатина . Организация EORTC недавно провела первое рандомизированное исследование II–III фазы в этой области, в котором сравнивали эффективность схем метотрексат/карбоплатин/винбластин (M-CAVI) и карбоплатин/гемцитабин (Carbo/Gem) у больных, имеющих противопоказания к назначению цисплатина. Оба режима были активными. Острая токсичность тяжелой степени развилась у 13,6 % пациентов, получавших схему Carbo/Gem, и 23 % больных, получавших схему M-CAVI, при этом показатели общего ответа составили 42 и 30 % соответственно. Последующий анализ показал, что у пациентов с показателем общего состояния по шкале ECOG 2 и нарушением функции почек проведение комбинированной ХТ дает ограниченный эффект . Показатели общего ответа и острой токсичности тяжелой степени составили по 26 % для 1-й группы, 20 и 24 % — для 2-й . Данные результаты подтверждены в последних исследованиях III фазы .

12.7. Вторая линия химиотерапии

На сегодняшний день данные по 2-й линии ХТ варьируют, и недавно были установлены прогностические факторы (см. 12.1) . Обоснованной стратегией считается повторное назначение ХТ пациентам с чувствительностью к цисплатину при прогрессировании не менее чем через 6–12 мес после комбинированной цисплатинсодержащей ХТ 1-й линии.

По данным небольших исследований II фазы, объективный ответ на ХТ 2-й линии паклитакселом (еженедельно), доцетакселом, наб-паклитакселом , оксалиплатином, ифосфамидом, топотеканом, лапатинибом, гефитинибом и бортезомибом находится в пределах 0–28 % . Хотя при использовании гемцитабина во 2-й линии ХТ также отмечался прекрасный результат , большинство больных уже получали этот препарат в схемах 1-й линии терапии.

Объективный ответ при назначении паклитаксела/гемцитабина показан у 38–60 % больных, в зависимости от отбора больных. К настоящему времени не проводилось ни одного рандомизированного исследования III фазы, в котором была бы правильная группа сравнения для оценки клинической значимости и преимущества в общей выживаемости при использовании данной комбинации во 2-й линии ХТ .

Применение винфлунина, нового препарата 3-го поколения группы винкалкалоидов, сопровождалось достижением объективного ответа на уровне 18 %, а показатель стабилизации заболевания составил 67 % . Недавно опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы, в котором сравнивали эффективность винфлунина в сочетании с BSC и только BSC у пациентов с прогрессированием после комбинированной ХТ 1-й линии препаратами платины при метастатической болезни . В исследовании были показаны небольшая эффективность (объективный ответ — 8,6 %), клинический эффект, хорошие показатели безопасности, и самое главное — преимущество в выживаемости в пользу винфлунина, которое было статистически значимым в группе больных, отвечающих критериям включения (но не в общей выборке). В отношении терапии 2-й линии при распространенном или метастатическом переходно-клеточном раке в этой работе представлены наиболее достоверные данные среди всех проведенных ранее исследований. В настоящее время винфлунин — единственный препарат 2-й линии, эффективность которого подтверждена; все другие препараты следует применять только в рамках клинических исследований.

12.8. Заболевание с небольшим распространением и оперативное лечение после химиотерапии

При назначении цисплатинсодержащей ХТ больным с метастазами только в регионарных ЛУ, находящимся в удовлетворительном общем состоянии и имеющим адекватную функцию почек, можно достичь прекрасного уровня ответа, в том числе высокой частоты полных эффектов, при этом у 20 % пациентов наблюдается длительная выживаемость без прогрессирования . Миграция стадии может играть роль в получении положительных результатов. Ретроспективное исследование по удалению резидуальной опухоли после достижения частичного или полного эффекта показало, что выполнение данных операций может способствовать увеличению безрецидивной выживаемости у отдельных пациентов .

12.9. Лечение костных метастазов

Метастатическое поражение костей (МПК) отмечается у 30–40 % больных распространенным/метастатическим переходно-клеточным раком . Костные осложнения, развивающиеся вследствие наличия МПК, сопровождаются сильными болями и ухудшением качества жизни, а также связаны с высоким уровнем смертности . Применение бисфосфонатов позволяет уменьшить и отсрочить возникновение костных осложнений, вызванных развитием метастазов, благодаря ингибированию резорбции кости. Таким образом, пациентам с МПК независимо от вида рака рекомендуется назначать лечение бисфосфонатами .

В небольшом пилотном исследовании, включавшем пациентов с РМП, наблюдалось более позднее развитие скелетных осложнений . Денозумаб — цельное моноклональное антитело человека, которое связывает и нейтрализует RANKL (лиганд рецептора активатора ядерного фактора-KB), тем самым ингибируя функцию остеокластов и предотвращая генерализованную резорбцию костей и местную деструкцию костей. Денозумаб не уступает золендроновой кислоте в профилактике или замедлении развития костных осложнений, включая пациентов с переходно-клеточным раком . Денозумаб недавно был одобрен Европейским медицинским агентством для лечения пациентов с метастазами солидных опухолей в кости. У всех пациентов с МПК вне зависимости от типа первичной опухоли необходимо рассматривать терапию, направленную на защиту костной ткани .

Необходимо информировать больных, которые получают золендроновую кислоту или денозумаб, о возможных побочных эффектах и проведении профилактики остеонекроза нижней челюсти и гипокальциемии, которые чаще встречаются на фоне денозумаба. Рекомендуется интенсивная терапия кальцием и витамином D. Дозировку золендроновой кислоты следует определять в соответствии с официальными рекомендациями и с учетом выявленных нарушений . Для денозумаба не требуется коррекциb дозы в зависимости от функции почек.

12.10. Выводы и рекомендации по метастатической болезни (табл. 12.1, 12.2)

12.11. Биомаркеры

Статистически относительно невысокие показатели контроля над опухолью наряду со спорадически прекрасными ответами у некоторых пациентов с уротелиальным РМП вызвали необходимость исследования биомаркеров для оценки прогноза после операции и использования их как показаний для ХТ или для оценки ее эффективности. Большинство биомаркеров связано с ангиогенезом опухоли. В небольших (преимущественно ретроспективных) исследованиях оценивали микрососудистую плотность, изменение экспрессии опухолью гена p53 , уровни сосудистого фактора роста эндотелия в крови и основного фактора роста фибробластов в моче и тканях , содержание рецептора-3 (дикий и мутантный типы) фактора роста фибробластов в моче и тканях и позднее открытого тромбоспондина-1 , выявляли циркулирующие опухолевые клетки и экспрессию генов лекарственной полирезистентности . Несмотря на выраженный потенциал некоторых биомаркеров, ни один из них не имеет достаточной доказательной основы для применения в рутинной клинической практике (УД 3) (табл. 12.3).

  1. ВВЕДЕНИЕ В ПРОБЛЕМУ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА
  2. КЛАССИФИКАЦИЯ
  3. ДИАГНОСТИКА И СТАДИРОВАНИЕ
  4. РЕЦИДИВ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ НЕИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
  5. РАДИКАЛЬНЫЕ ОПЕРАЦИИ И МЕТОДЫ ДЕРИВАЦИИ МОЧИ
  6. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
  7. НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
  8. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
  9. СТРАТЕГИИ СОХРАНЕНИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПРИ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
  10. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
  11. МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
  12. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
  13. НАБЛЮДЕНИЕ

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *