Эрадикация

Эрадикация Нelicobacter pylori – пути достижения эффективности

Эрадикационная терапия не всегда является успешной, что сопряжено с растущей резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам, а также с низкой комплаентностью пациентов, прекращением терапии из-за развития побочных эффектов. Использование пробиотических препаратов, в частности Lactobacillus (L.) reuteri, позволяет улучшить переносимость эрадикационной терапии, а также снизить количество и активность Н. pylori.

Применение штамма L. reuteri, обладающего выраженной антихеликобактерной активностью, в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется перспективным.

Н. pylori – неинвазивный микроб, колонизирующий преимущественно поверхностные слои слизистой оболочки (CO) желудка. Представляет собой грамотрицательную спиралевидную бактерию, имеющую на одном своем конце 4–5 жгутиков. Н. pylori сумел адаптироваться к резко кислой среде желудка благодаря небольшому размеру генома и способности к быстрым мутациям в неблагоприятных условиях для его жизнедеятельности. С помощью униполярно расположенных жгутиков Н. pylori перемещается в слое желудочной слизи в поисках оптимальных условий для колонизации CO желудка. При возникновении угрозы для существования спиралевидные формы Н. pylori трансформируются в кокковые, у которых резко снижен обмен веществ и редуцирована репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям. Это позволяет им выжить при транзите через кишечник и сохраняться во внешней среде (в фекалиях, возможно, в почве и/или воде). Главным источником Н. pylori-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования – фекально-оральный; орально-оральный путь имеет вспомогательное значение .

Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2. Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение СО желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий СО желудка .

В микробиоме желудка Н. pylori является «хозяином», хотя эффект его доминирования неясен . Существует 196 штаммов Н. pylori . Маркерами вирулентности Н. pylori могут служить такие гены, как cagА (способствующий индукции воспаления и секреции цитотоксичных веществ), vacА (продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин), iceА (наиболее токсичен ice А1, способствующий адгезии Н. pylori на эпителиоцитах СО желудка) .

Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. рylori; распространена инфекция преимущественно в развивающихся странах, а также у пожилых. Длительное время остается асимптомной. Эффективной вакцины для предотвращения инфекции в настоящее время не существует .

Н. pylori-инфекция является наиболее частой причиной (60–75%) развития неатрофического антрального гастрита, который постепенно (в течение 15–18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит, распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка, а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в СО желудка очагов кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, неоплазии (предрака). С Н. рylori ассоциированы язвенная болезнь, реже – рак желудка и МАLТ-лимфома желудка .

Протеазы, высвобождающиеся полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию Н. pylori, разрушают эпителий желез СО желудка, что в конце концов ведет к развитию атрофии . Кроме того, инфекция Н. pylori способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызвать их атрофию. В свою очередь, ахлоргидрия способствует размножению бактерий в желудке, трансформирующих нитраты в нитриты и приводящих к образованию N-нитрозосоединений, обладающих канцерогенными свойствами. Под действием Н. pylori изменяется баланс между процессами пролиферации и апоптоза, в результате чего нарушается физиологическая регенерация СО желудка, увеличивается образование свободных радикалов, аммиака, оксида азота, также обладающих канцерогенными свойствами. При длительном существовании инфекции Н. pylori возможны мутации гена р53, обеспечивающего противоопухолевую защиту, в результате чего могут появляться эпителиальные клетки с поврежденной ДНК и прогрессировать явления дисплазии эпителия. Инфекция Н. pylori приводит к снижению содержания аскорбиновой кислоты, β-каротина, α-токоферола, обеспечивающих противоопухолевую защиту . В 1994 г. Международным агентством по изучению рака (IARC) Н. pylori отнесен к канцерогенам 1 класса («определенно доказанным»). Наличие инфекции Н. pylori повышает риск развития рака желудка в 4–20 раз .

Известно, что некоторые популяции с высоким уровнем инфицирования Н. pylori (в странах Восточной Азии) имеют высокую заболеваемость раком желудка, тогда как другие высокоинфицированные (в странах Южной и Западной Африки) имеют низкую частоту развития рака. Этот феномен назван «африканской загадкой» и может быть объяснен разностью генотипов Н. pylori, особенно cagА и vacА .

Основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эрадикация этой инфекции. Известно, что риск возникновения пептической язвы и рака желудка возрастает с повышением уровня инфицирования Н. pylori, следовательно, подавление Н. pylori-инфекции снижает риск этих заболеваний . Кроме того, эрадикация Н. рylori признана наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка .

Последнее согласительное совещание «Маастрихт-4» (2010 г.) ограничило число применяемых схем эрадикации инфекции Н. pylori до 5:

– стандартная 3-компонентная терапия (ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут в течение 7–14 дней;

– 4-компонентная терапия с препаратами висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + тетрациклин 500 мг 4 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 р./сут) в течение 10–14 дней;

– последовательная терапия (в течение первых 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут, следующие 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут;

– 4-компонентная терапия без препаратов висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + еще один антибактериальный препарат, например метронидазол 500 мг 3 р./сут) в течение 10–14 дней;

– 3-компонентная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + левофлоксацин 500 мг 2 р./сут) в течение 10–14 дней.

В зонах с низкой (<10%) резистентностью штаммов Н. pylori к кларитромицину (в России этот показатель составляет 7,6%) в качестве схемы первой линии назначают стандартную 3-компонентную терапию, последовательную или 4-компонентную терапию с препаратами висмута. В качестве схем эрадикации второй линии применяют 4-компонентную терапию с препаратами висмута, 3-компонентную терапию с левофлоксацином. Схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности штаммов Н. pylori к антибиотикам.

В зонах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве режимов эрадикации первой линии применяют 4-компонентные схемы с препаратами висмута, последовательную 4-компонентную терапию без препаратов висмута. В качестве терапии второй линии применяется 3-компонентная схема с левофлоксацином, а схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.

При наличии аллергии к пенициллину в зонах с низкой резистентностью к кларитромицину назначают схему с ИПП, кларитромицином и метронидазолом, в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину – 4-компонентные схемы с препаратами висмута.

С целью повышения эффективности стандартной тройной терапии можно использовать следующие меры: назначение удвоенной (по сравнению со стандартной) дозы ИПП, увеличение продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10–14 дней, добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата, добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saсcharomyces boulardii и контроль за соблюдением пациентом режима приема лекарственных препаратов.

Контроль эрадикации следует проводить не ранее чем через 4 нед. после окончания терапии, используя для этого уреазный дыхательный тест (УДТ) или определение антигена в кале .

С открытием Н. pylori в 1983 г. австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren и провозглашением стратегии на тотальную эрадикацию в соответствии с известным постулатом D.Y. Graham («хороший хеликобактер – это мертвый хеликобактер») этот процесс стал лавинообразно нарастать . Однако эффективность эрадикации Н. pylori-инфекции в последние годы снизилась до 80% (а стандартная 3-компонентная схема эрадикации достигает успеха лишь у 70%) , в основном за счет увеличения резистентности штаммов Н. pylori к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций, которые приводят к низкой комплаентности, ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения .

Побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для эрадикации Н. pylori, приведены в таблице 1.

В мире проведено более 30 исследований в период с 1993 по 2009 г., показавших общую устойчивость Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фуразолидону, левофлоксацину. Уровни устойчивости Н. pylori к антибиотикам различны в разных странах. Частично это определяется географическими особенностями. В Европе наблюдается большая разница между южной и северной частями (например, устойчивость к кларитромицину у взрослого населения южно-европейских стран более 35%, что на 20% выше по сравнению с северными европейскими странами). В США устойчивость Н. pylori к кларитромицину составила 10–15%, к метронидазолу – 20–40%, а к амоксициллину отмечалась редко. В Китае за период с 2000 по 2009 г. уровень устойчивости Н. pylori к метронидазолу вырос с 12,8 до 56,6%, к кларитромицину – с 12,8 до 23,8%, тогда как к амоксициллину снизился с 2,1 до 0,3%. В Японии уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину возрос с 7 до 15,2%, к метронидазолу – до 69%, а к амоксициллину приблизился к 0%.

Главный механизм устойчивости Н. pylori – это точечные мутации бактериальной хромосомы, вследствие чего значительно изменяется фенотип бактерии. Другой предполагаемый механизм – снижение проницаемости бактериальной клетки к антибиотику. Нужно отметить, что Н. pylori заселяет труднодоступные для терапии участки СО. Первое препятствие для биодоступности антибиотика – кислота полости желудка (например, кларитромицин распадается под действием кислого желудочного содержимого и пепсина; повышение интрагастрального рН при помощи ИПП способствует положительному влиянию на эрадикацию Н. pylori). Второй барьер, который должен преодолеть антибиотик, – пристеночная слизь. Кроме того, антибактериальный препарат должен достичь высокой концентрации на достаточное время для уничтожения бактерии, где бы она ни находилась. Перспективна попытка преодолеть устойчивость Н. pylori к антибиотикам путем выявления генетических механизмов устойчивости Н. pylori .

Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) является одним из наиболее частых осложнений эрадикационной терапии, наблюдается у 5–39% пациентов в зависимости от популяции, типа антибиотика. Повышен риск развития ААД у пациентов старше 65 лет, при применении антибиотиков широкого спектра действия, у находящихся в условиях стационара . Под термином «антибиотико-ассоциированная диарея» понимают необъяснимую другими причинами диарею, развившуюся в связи с приемом антибиотиков (во время их приема или в первые 2 мес., чаще в течение 2–3 нед. после окончания приема). Спектр клинических проявлений ААД широк: от легкой диареи до псевдомембранозного колита. Антибактериальные препараты способны разрушать нормальные колонии кишечной микрофлоры, изменять карбогидратный метаболизм и антимикробную активность кишки, приводя к осмотической диарее и к диарее, вызванной патогенными бактериями. Наибольший риск развития ААД наблюдается на фоне приема амоксициллина с клавулановой кислотой и цефиксима. Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, линкомицин, цефалоспорины II и III поколений – препараты, при приеме которых наиболее часто наблюдается ААД, ассоциированная с Clostridium difficile.

Рост устойчивости Н. pylori к антибактериальным препаратам, увеличивающиеся сроки и побочные эффекты эрадикационной терапии свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения и способов профилактики . Ряд исследований показали, что пробиотики могут использоваться и усиливать эффект эрадикационной терапии, а также повысить комплаентность пациента. Предполагались следующие эффекты пробиотиков: улучшение переносимости антибактериальной терапии и уменьшение ее побочных эффектов, повышение уровня завершенности терапии, иммуномодулирующий, антибактериальный эффекты. Указывались возможные эффекты лактобацилл: усиление защитного барьера, снижение адгезии и ингибирование роста Н. pylori за счет выработки лактата, бактериоцинов; некоторые штаммы способны ингибировать уреазу Н. pylori .

При проведении эрадикационной терапии Н. pylori с профилактической целью и в случае появления диареи назначают пробиотики. Точный механизм антидиарейного действия пробиотиков не установлен. Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010–2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т. ч. ААД .

В схемах эрадикации вместе с антибиотиками могут применяться пробиотики как средства адъювантной терапии, что отражено в Маастрихтском соглашении . При условии кислотоустойчивости штамма (доказано для Saсcharomyces boulardii, Lactobacillus ramnosus GG, L. reuteri, Lactobacillus acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении Н. pylori, конкурировать с ним за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие рост Н. pylori (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглутамат). Многие штаммы пробиотических культур вырабатывают антибактериальные субстанции, ингибирующие рост других микроорганизмов; Lactobacilli и Bifidobacteria выделяют бактериоцины, которые способны ингибировать рост Н. pylori и уменьшить его адгезию к эпителиоцитам желудка. Кроме того, пробиотики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление его СО .

Группа немецких исследователей выбрала штамм L. reuteri путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli большой коллекции культур. Этот специфический штамм принадлежит к группе Lactobacillus fermentum. L. reuteri специфически коагрегирует с Н. pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры. Специфические связи закрывают поверхностные структуры Н. pylori и уменьшают его подвижность, в результате чего связанный патоген не может присоединиться к СО желудка и выводится из него .

L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Было доказано, что штаммы L. reuteri благоприятно влияют на здоровье, в т. ч. при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей .

Микробиологи из Organobalance GmbH (Германия) создали оригинальный штамм L. reuteri DSMZ17648, а затем было начато его производство в концерне Lonza Group Ltd. (Швейцария) под названием Pylopass™. Данный штамм бактерий, имеющий статус GRAS (Generally Recognized AsSafe – абсолютно безопасный), одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA – Foodand Drug Administration). Технология производства этого штамма принципиально отличается от производства других пробиотиков – вместо лиофильной сушки используется сушка путем распыления лактобацилл, затем они подвергаются ферментации и инактивации, после которых выдерживают изменения условий окружающей среды, в т. ч. низкие рН, и остаются высокостабильными при хранении. Данный кислотоустойчивый штамм специально «обучен» распознавать поверхностные рецепторы Н. pylori и прикрепляться к ним, создавая так называемые ко-агрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма. Pylopass™ коагрегирует с Н. pylori, позволяя уменьшить общую бактериальную обсемененность желудка, что снижает риск развития гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Pylopass™ связывается исключительно с Н. pylori и не влияет на другую микрофлору пищеварительного тракта .

H. Mehling et al. провели пилотное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. рylori-позитивных пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию Н. pylori. Уровень обсеменения Н. pylori в динамике определялся с помощью С13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 нед. после окончания приема препарата. Всем пациентам назначалась L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ в суточной дозе 2х1010 КОЕ, контрольную группу составили Н. pylori-позитивные волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации Н. pylori в динамике (р<0,05). У пациентов не было отмечено нежелательных лекарственных эффектов в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. Результаты исследования подтвердили потенциал Pylopass™ в качестве нового способа снижения нагрузки Н. pylori .

В 2014 г. C. Holz et al. опубликовали результаты углубленного пилотного плацебо-контролируемого исследования применения L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ у лиц, инфицированных Н. pylori и не имевших симптомов заболевания. Исследование 364 пациентов (из них 47 пар близнецов) показало существенное снижение уровня колонизации Н. pylori (подтвержденное С13 УДТ) после приема в течение 14 дней пищевой добавки с L. reuteri DSMZ 17648 (в ежедневной дозе 1 капсула – 2х1010 нежизнеспособных лиофилизированных клеток) . С повышением уровня колонизации эффект уменьшения количества Н. pylori, вызванный приемом L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™, оказывался сильнее. Этот эффект уменьшения количества Н. pylori продолжался и по окончании лечения. Потенциальный эффект плацебо был значительно ниже, чем действие L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо изменений качества жизни, например, физической деятельности, питания или здоровья, о которых обследуемые сообщали в анкете. Никаких нежелательных лекарственных реакций не было отмечено ни в одной группе исследования .

Противомикробное действие объяснялось не только прямым воздействием на Н. pylori, но и снижением его уреазной активности. Авторы предположили, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, в т. ч. долговременной (т. к. снижение уровня обсемененности Н. pylori наблюдалось еще 4–6 нед. после лечения) . Это исследование подтвердило, что даже лиофилизированные клетки L. reuteri обладают выраженной антихеликобактерной активностью, что существенно облегчает условия хранения и делает данный вид пробиотика чрезвычайно перспективным. У лиц, инфицированных Н. pylori, без абсолютных показаний к эрадикации (т. е. при отсутствии пептической язвы, рака и МАLТ-лимфомы желудка) назначение L. reuteri DSMZ17648 представляется обоснованным и эффективным .

В конце 2014 г. в России появился продукт L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ под названием ХЕЛИНОРМ® в капсулах по 200 мг. Один грамм этого средства содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса терапии продуктом ХЕЛИНОРМ® составляет 4 нед. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности ХЕЛИНОРМ® может назначаться детям старше 6 лет. ХЕЛИНОРМ® можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности.

Пробиотики, как правило, считаются безопасными агентами для применения, а ряд штаммов уже получили признание для использования в клинической практике. Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется весьма перспективным. Дальнейшие исследования механизмов прямых и косвенных эффектов влияния пробиотиков на Н. pylori могут помочь не только оптимизировать лечение, но и способствовать новому пониманию некоторых аспектов патогенеза «взаимоотношений» Н. pylori с человеком. Новый продукт ХЕЛИНОРМ® используется для альтернативного лечения, не увеличивает резистентность Н. pylori к антибиотикам и снижает уровень колонизации этим бактериальным агентом .

Зарегистрирован и доступен к поставке новый тест Alere HIV Combo Аг-Ат

Чтобы просмотреть текст книги нажмите на нужную главу в оглавлении

Следующая часть

4.5. Показания к госпитализации

Предыдущая часть

4.3. Эрадикационная терапия H.Pylori у детей

Внешний вид

Оценка эффективности эрадикационной терапии традиционного строится на проведении двух исследований через 4-6 недель после окончания эрадикационной терапии. Как правило, при эндоскопическом исследовании берутся биоптаты ткани с поверхности слизистой оболочки желутка и проводится быстрый уреазный тест, в дальнейшем проводится гистологическое исследование биоптата. Если уреазный тест отрицательный и морфологически не обнаружен H. Pylori, то эрадикационная терапия считается успешной. Возможны другие комбинации тестов для оценки эффективности эрадикационной терапии, однако они, как правило, требуют эндоскопического вмешательства или являются дорогостоящими методиками. С целью профилактики вторичного заноса инфекции у детей категорически не рекомендуется проводить повторное эндоскопическое исследование для контроля заживления эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки и взятия биоптатов.

Альтернативой этому является оценка результатов проведения антихеликобактерной терапии с помощью иммуноферментных БПТ ИммуноКомб H.PILORI IGG. Исследование должно проводиться через 9-12 недель, после завершения лечения больных любыми антибиотиками, антисекреторными средствами или цитопротективными препаратами. Для этого следует определить титр антител в сыворотке плазме крови пациента, прошедшего курс эрадикационной терапии и сопоставить с титром антител у данного пациента до назначения терапии. Падение титра IgG антител (более чем на 50%) в сыворотке, плазме или цельной крови пациента, прошедшего курс медикаментозной терапии указывает, на эффективность эрадикации H.Pylori. Если использованная схема лечения не приводит к эрадикации, это может означать, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения. В случае отсутствия клинического эффекта терапии следует назначить эндоскопию. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует рассматривать как рецидив инфекции, а не реинфекцию. При рецидиве инфекции необходимо применять более эффективную схему лечения.

При производстве ИммуноКомбов используются антигены, идентичные основным антигенным детерминантам, локализованным на уреназе, а также на иммунодоминантном 128 кДа внешнем мембранном белке (CagA) и на цитотоксине (VacA) патогенных штаммов H. Pylori. Доказано, что количество образующихся комплексов вышеперечисленных антигенных детерминант и антител сыворотки коррелирует с тяжестью гастритов, плотностью колоний H.Рylori или эффективностью их уничтожения. Поэтому, во всем мире для контроля за эрадикацией H.Рylori рекомендовано использовать БПТ ИммуноКомб.

Вышеперечисленные этапы, предлагаемые медицинской технологией, осуществляются первичным звеном органов здравоохранения.

Госпитализация показана при отсутствии клинико-эндоскопической динамики и появлении осложнений

Еще полвека назад существовало несколько теорий, предлагающих свой вариант причин появления язвенной болезни желудка и кишечника. Переломным моментом стал 1979 год, когда в результате научного исследования было доказано, что первоисточник этой проблемы – бактерия хеликобактер пилори (Helicobacter pylori), в норме благополучно существующая в ЖКТ более половины всех представителей человечества. Любое снижение иммунной защиты – благополучный повод для размножения колоний хеликобактер пилори. Для лечения хелиобактериоза созданы схемы эрадикции патогенной бактерии из организма человека.

Схема эрадикционной терапии хеликобактер пилори

При выборе врачом схемы эрадикционной терапии в каждом конкретном случае приходится учитывать следующие факторы:

  • Режим терапии;

  • Прогнозируемая длительность лечения;

  • Клиническая картина данного случая хелиобактериоза;

  • Стоимость препаратов, входящих в схему лечения.

Российская Гастроэнтерологическая ассоциация и Российская группа по изучению Helicobacter pylori рекомендует принять за основу комбинированную трехкомпонентную схему терапии, удовлетворяющую следующим принципам:

  • Способность провести эрадикцию бактерии не менее чем в 80% случаев;

  • Отсутствие побочных эффектов, вынуждающих лечащего врача отменить схему лечения, или провоцирующих больного на прекращение приема препаратов (допускается до 5% таких случаев);

  • эффективность даже при коротком курсе не дольше 1-2 недель.

В основе методики назначения эрадикционной терапии лежат рекомендации, выработанные мировым сообществом гастроэнтерологов в Маастрихте в 1996 г., и обновленные в 2000 г.

Рекомендации Второго Маастрихтского соглашения по проведению антихеликобактерной терапии:

  • При неосложненных случаях язвенной болезни после курса эрадикционной терапии не требуется использование антисекреторных препаратов.

  • Показания для эрадикционной терапии кроме язвенной болезни: MALT-лимфома, атрофический гастрит, близкие родственные связи с больным раком желудка, состояние после резекции по поводу рака желудка, желание пациента.

  • Лечение инфекции Helicobacter pylori должно предусматривать возможность неудачи первой линии эрадикционной терапии и необходимость использования второй линии в случае сохранения бактерии в организме. В схему первой линии эрадикции (тройную терапию) предлагается включить 2 антибиотика: Кларитромицин + Амоксициллин (или Метронидазол) и ингибитор протонной помпы (или Ранитидин). Она длится не более 7 дней. При неудаче рекомендуется применять схему второй линии (квадротерапию), включающую в себя 2 антибиотика: Тетрациклин + Метронидазол, препараты висмута и ингибитор протонной помпы. Длительность использования квадротерапии – 7 дней.

  • В настоящее время в практике не применяются специфические антибактериальные препараты, пробиотики и вакцины, направленные исключительно против Helicobacter pylori, они пока находятся в стадии разработки.

Разработчики Маастрихтских рекомендаций исключили из схемы лечения привычную для России комбинацию: Амоксициллин + Метронидазол + блокатор протонной помпы из-за повышения резистентности Helicobacter pylori к производным нитроимидазолов. Исследования российских ученых подтвердили низкую эффективность этой комбинации (всего 30%). Российские гастроэнтерологи в эрадикционной терапии первой линии часто используют доступную и эффективную тройную терапию, включающую в себя препараты висмута + Амоксициллин + Фуразолидон. Совершенствование антихеликобактерной терапии продолжается, В 2005 году в Нидерландах были разработаны современные схемы эрадикционной терапии первой, второй, третьей линии.

Первая линия эрадикции хеликобактер пилори

Трехкомпонентная схема первой линии получила свое название за то, что она состоит из трех препаратов:

  • антибиотик Кларитромицин,

  • антибиотик Амоксициллин,

  • ингибитор протонной помпы на основе Омепразола, регулирующий активность кислой среды желудочного сока.

Ингибиторы протонной помпы позволяют избавиться от множества негативных проявлений язвы и гастрита, вызванных повышенной кислотностью среды желудка, а так же избежать чрезмерно строгих ограничений, вносимых в рацион питания больного язвенной болезнью. Тем не менее, ограничения все-таки сохраняются, хотя и не такие строгие.

Допускается замена Амоксициллина на антибиотик Нифурател или на Метронидазол. По показаниям гастроэнтеролог может назначить в схему 4 препарат, имеющий в основе производные висмута. В норме такие лекарства включают в эрадикционную схему второй линии, но их свойства положительно влияют на течение процесса купирования воспалительного процесса. На поверхности желудка образуется защитное покрытие, снимающее симптомы воспаления и боль.

Облегченная схема для больных пожилого возраста:

  • Антибиотик Амоксициллин;

  • Ингибитор протонной помпы;

  • Препарат висмута.

Для увеличения эффективности стандартной терапии первой линии предлагается удвоить срок ее применения – с 7 до 14 дней. Ожидаемая эффективность – до 95%. При неэффективности лечения врач рекомендует перейти на вторую линию эрадикционной терапии.

Вторая линия эрадикции хеликобактер пилори

Четыре компонента эрадикционной схемы второй линии:

  • 2 антибиотика: Тетрациклин + Метронидазол, или Амоксициллин + препарат из группы нитрофуранов;

  • Ингибитор протонной помпы;

  • Препарат висмута.

Препараты на основе висмута – отличные цитопротекторы, восстанавливающие структуру клеток слизистой желудка и кишечника и их устойчивость к агрессивному воздействию кислоты и продуктов жизнедеятельности Helicobacter pylori. Кроме того, они обладают бактерицидным действием, до минимума снижают риск рецидивов хелиобактериоза. При планировании схемы эрадикции второй линии не рекомендуется использовать уже применяемые ранее антибиотики. Эффективная, доступная и дешевая схема квадротерапия с висмутом тоже не лишена недостатков:

  • Большое количество принимаемых таблеток (18 штук в сутки);

  • Частые побочные эффекты;

  • 4-х кратный режим дозирования.

Для усиления эффективности терапии препаратами висмута на время лечения из рациона исключают фрукты, соки, молоко. Длительность терапии второй линии – 10-14 дней.

Третья линия эрадикции хеликобактер пилори

Исключительно редко приходится переходить на третью линию эрадикционной терапии, но такая возможность все-таки существует. Перед началом реализации третьей схемы пациента тестируют на чувствительность штамма Helicobacter pylori к антибиотикам.

Препараты 3 линии:

  • Два антибиотика, не использовавшихся ранее и показавших при лабораторной диагностике наивысшую степень эффективности;

  • Препараты висмута;

  • Ингибиторы протонной помпы.

Лекарственные средства на основе висмута (трикалий дицитрат висмута) обладают комплексным действием:

  • Снимают проявления диспепсии (вздутие живота, изжогу, гастралгию);действуют в отношении Helicobacter pylori, как эффективное бактерицидное средство;

  • Стимулируют регенерацию повреждений более глубоких слоев стенок желудка.

Терапия третьей линии по Маастрихтским рекомендациям третьего созыва включает препараты из группы рифамицинов (Рифабутин) и хинолонов (Левофлоксацин). Такое сочетание стало эффективным в 91% случаев. Резистентность Helicobacter pylori к Рифабутину очень мала, поэтому его включение в протокол лечения совместно и Амоксициллином и ингибитором протонной помпы позволяет повысить эффективность терапии и даже игнорировать резистентность бактерии к Метронидазолу и Кларитромицину.

Выбор препаратов при необходимости проведения повторного курса эрадикционной терапии

И первая, и вторая, и даже третья схема терапии Helicobacter pylori может быть неэффективной, когда процент эрадикции составляет 80% или менее случаев целевого достижения цели лечения. Эффективность лечения снижается по причине резистентности бактерии к антибиотикам, поэтому исследователи проблемы не прекращают поиск лучших схем.

Не вызывает опасения резистентность Helicobacter pylori к Амоксициллину (менее 1%), к Тетрациклину (близка к 0).

Количество резистентных штаммов бактерии к другим антибактериальным препаратам:

Это объясняется частым назначением антибиотиков из группы макролидов в педиатрической и терапевтической практике. Немаловажное значение в успешности эрадикционной терапии имеют ингибиторы протонной помпы, создающие в ЖКТ благоприятную среду для применения антибиотиков. При низком качестве препаратов этой группы эффективность антибактериальных средств тоже снижается.

Проводятся исследования о добавлении к стандартной терапии пробиотика, позволяющего уменьшить частоту стула и проявления метеоризма.

Появилась новая схема эрадикции бактерии – последовательная терапия, занимающая 10 дней. Ее используют при неудаче использования схемы первой линии.

В первые 5 дней принимают:

  • Ингибитор протонной помпы – 2 раза в сутки;

  • Амоксициллин – 2000 мг/сутки.

В следующие 5 дней:

  • Ингибитор протонной помпы – 2 раза в сутки;

  • Кларитромицин – 1000 мг/сутки;

  • Тинидазол – 1000 мг/сутки.

По данным исследования, даже у пациентов, зараженных Helicobacter pylori с высокой резистентностью к Кларитромицину, эрадикция повысилась с 29% до 89%. У остальных больных с неудачной эрадикцией первой линии показатель повысился с 78% до 91%.

Протокол лечения хеликобактер пилори у взрослых

Основные протоколы эрадикции Helicobacter pylori у взрослых, рекомендованные Торонтским и Маастрихтским консенсусом 2016 года:

Название протокола

Компоненты протокола

Длительность

Показания

Тройная терапия

  • ИПП – двойная доза 0,04 г 2 р/день;

  • Кларитромицин – 0,5 г 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день (или Метронидазол 0,5 г)

1 линия эрадикции

Стандартная квадротерапия с висмутом

  • ИПП – стандартная доза 2 р/ день;

  • препарат висмута 0,12 г 4 р/день;

  • Тетрациклин – 0,5 г 4 р/день;

  • Метронидазол – 0,5 г 3 р/день

2 линия эрадикции в регионах с низкой резистентностью Hp к Кларитромицину

Оптимизирующая квадротерапия с висмутом

  • ИПП в двойной дозе 2 р/день;

  • препарат висмута – 0,12 г 4 р/день;

  • Тетрациклин – 0,5 г 4 р/день;

  • Метронидазол – 0,5 г 4 р/день

Те же

Сопутствующая квадротерапия без висмута

  • ИПП – стандартная доза 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

  • Кларитромицин – 0,5 г 2 р/день;

  • Метронидазол – 0,5 г 2 р/день

1 линия эрадикции или 2-3 линия при неэффективности предыдущих

Оптимизированная сопутствующая терапия

  • Эзомезапрозол 0,04 г 2 р/день

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

  • Кларитромицин – 0,5 г 2 р/день;

  • Метронидазол – 0,5 г 2 р/день

Те же

Оптимизированная последовательная терапия с Левофлоксацином

1 этап — 5 дней:

  • Эзомепразол – 0,04 г 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день

2 этап — 5 дней:

  • Эзомепразол – 0,04 г 2 р/день;

  • Левофлоксацин – 0,5 г 2 р/день;

  • Тинидазол – 0,5 г 2 р/день

5+5

2 или 3 линия эрадикции

Гибридная терапия

1 этап — 7 дней:

  • ИПП в двойной дозе 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

2 этап — 7 дней:

  • ИПП в двойной дозе – 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

  • Кларитромицин – 0,5 г 2 р/день;

  • Нитроимидазол – 0,5 г 2 р/день

7+7

2 или 3 линия эрадикции

Тройная терапия с Левофлоксацином

  • ИПП в стандартной дозе 2 р/день;

  • Левофлоксацин – 0,5 г 1-2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день

2 или 3 линия эрадикции

Квадротерапия с Левофлоксацином

  • Эзомепразол – 0,04 г 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

  • Левофлоксацин – 0,5 г однократно (или 0,25 г 2 р/день);

  • Субцитрат висмута – 0,24 г 2 р/день

2-3 линия эрадикции

Квадротерапия с висмутом

  • ИПП в стандартной дозе 2 р/день;

  • препарат висмута – 0,24 г 2 р/день;

  • Амоксициллин – 1 г 2 р/день;

  • Фуразолидон – 0,01 г 3 р/день

1, 2, 3 линия эрадикции

Тройная терапия с Рибафутином

  • ИПП в стандартной или удвоенной дозе 1 г 2 р/день;

  • Рибафутин – 0,03 г однократно (или 0,15 г 2 р/день)

финишный вариант при неудачных попытках 1,2, 3 линии эрадикции

Чтобы повысить эффективность лечения рекомендуется использовать оптимизированные варианты эрадикции – последовательную и гибридную терапию. Они включают в себя повышенные дозы ИПП (ингибиторов протонной помпы), имеют длительный курс лечения, обладают более мощным потенциалом.

Чтобы лечение было успешным, важно познакомить пациента с пользой используемых схем лечения и возможными побочными действиями.

Автор статьи: Данилова Татьяна Вячеславовна | Инфекционист

Образование: в 2008 году получен диплом по специальности «Лечебное дело (Лечебно-профилактическое дело)» в Российском исследовательском медицинском университете имени Н. И. Пирогова. Тут же пройдена интернатура и получен диплом терапевта.

Наши авторы

Выбор схемы эрадикационной терапии при helicobacter pylori в случае необходимости повторного лечения

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2008, №4, с. 64-67

Т. Лапина, кандидат медицинских наук,
ММА им. И. М. Сеченова

Лечение при инфекции Helicobacter pylori (Hp) можно считать детально разработанным: по комбинации лекарственных средств, их дозам и продолжительности курса оно стандартизировано. В России эта терапия утверждена в соответствующих стандартах медицинской помощи и Формулярной системе. Национальные рекомендации многих европейских стран и отечественные стандарты по диагностике и лечению при Нр основаны на алгоритмах, разработанных под эгидой Европейской группы по изучению этой инфекции. Поскольку первые конференции по выработке данного консенсуса прошли в Маастрихте, рекомендации носят название Маастрихтских (конференции проходили в 1996, 2000 и 2005 гг.).

Схемы эрадикационной терапии строго регламентированы, кажется, что такое лечение не должно вызывать вопросов. Однако выполнение любого стандарта на практике не всегда сопровождается стопроцентной эффективностью. Большинство наиболее острых вопросов касаются выбора схемы лечения после неудачи первой (а иногда второй и третьей) попытки.

Почему же при Нр иногда требуется проведение повторного курса эрадикационной терапии (в англоязычной литературе для его обозначения используют термин «терапия второй, третьей линии»)? В качестве показателя, свидетельствующего об оптимальности схемы лечения, все Маастрихтские рекомендации называют 80% эрадикацию Нр. Это означает, что процент эрадикации микроорганизма по критерию intention-to-treat должен быть равен или превышать 80%. Этот «целевой» процент успешной эрадикации предложен на основании анализа данных множества клинических исследований различных схем лечения, их доступности и переносимости; он учитывает и характеристики Нр (чувствительность микроорганизма к лекарственным средствам, особенности среды обитания). Стабильно высокий процент уничтожения микроорганизма должен быть легко воспроизводим при лечении в разных популяциях и разных регионах и странах.

Решающее значение имеет, безусловно, терапия первой линии, которая должна быть нацелена на достижение эрадикации Hр у максимального числа больных. В качестве терапии первой линии Маастрихтские рекомендации III предлагают следующие трехкомпонентные схемы лечения (табл. 1): ингибитор протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день+кларитромицин – 500 мг 2 раза в день+амоксициллин – 1000 мг 2 раза в день или метронидазол – 400 или 500 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность тройной терапии – 7 дней, однако оказалось, что для данной схемы более эффективен 14-дневный курс лечения (на 12%; 95% доверительный интервал – ДИ: 7–17%) . Тем не менее 7-дневная тройная терапия может быть признана приемлемой, если местные исследования показывают, что она высокоэффективна. Рекомендуется одинаковая терапия первой линии для всех стран, хотя в разных странах могут быть одобрены разные дозы лекарственных средств .

Таблица 1. Схемы стандартной тройной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент
Ингибитор протонной помпы:
лансопразол – 30 мг 2 раза в день
или
омепразол – 20 мг 2 раза в день
или
пантопразол – 40 мг 2 раза в день
или
рабепразол – 20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол – 20 мг 2 раза в день
Кларитромицин –
500 мг 2 раза
в день
Амоксициллин –
1000 мг 2 раза
в день
или
Метронидазол –
400 или 500 мг
2 раза в день

Четырехкомпонентная схема лечения включает в себя ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день+висмута субсалицилат/трикалия дицитрат – 120 мг 4 раза в день+метронидазол – 500 мг 3 раза в день+тетрациклин – 500 мг 4 раза в день (табл. 2). В Маастрихтских рекомендациях II за четырехкомпонентной схемой была закреплена позиция терапии второй линии . Одно из новых положений Маастрихтских рекомендаций III – возможность применения такой схемы в определенных клинических ситуациях, как терапии первой линии (альтернативная терапия первой линии) .

Таблица 2. Схемы четырехкомпонентной эрадикационной терапии при Нр

1-й компонент 2-й компонент 3-й компонент 4-й компонент
Ингибитор
протонной помпы:
лансопразол –
30 мг 2 раза в день
или
омепразол –
20 мг 2 раза в день
или
пантопразол –
40 мг 2 раза в день
или
рабепразол –
20 мг 2 раза в день
или
эзомепразол –
20 мг 2 раза в день
Висмута
субсалицилат/
субцитрат –
120 мг 4 раза
в день
Метронидазол –
500 мг 3 раза
в день
Тетрациклин –
500 мг 4 раза
в день

Почему претерпели изменения представления об оптимальной терапии первой линии в Маастрихтских рекомендациях? Почему поиск лучших режимов лечения не прекращается? Появились результаты клинических исследований стандартной тройной терапии (ингибитор протонной помпы +амоксициллин+кларитромицин) в разных странах, согласно которым «целевая» эрадикация не достигается, т.е. она ниже 80% . Наиболее значимая причина снижения эффективности стандартной эрадикационной терапии – резистентность микроорганизма к антимикробным агентам. В Маастрихтских рекомендациях III большое внимание уделено вопросам планирования лечения в зависимости от чувствительности Hp к антибактериальным средствам. Так, комбинация «ингибитор протонной помпы+кларитромицин+амоксициллин или метронидазол» остается рекомендуемой терапией первой линии для популяций с частотой резистентных штаммов к кларитромицину менее 15–20%. В популяциях с частотой резистентности к метронидазолу менее 40% предпочтительнее схема «ингибитор протонной помпы+кларитроми-цин+метронидазол» .

Остановимся подробнее на проблеме резистентности Hp к антибиотикам. Согласно международным данным, резистентность Нр к амоксициллину либо равна 0, либо она менее 1%. Имеются крайне редкие сообщения о формировании резистентности из-за мутации pbp-1A-гена. Таким образом, резистентность к амоксициллину – крайне редкое явление, не имеющее клинического значения. Такую же редкость представляет собой резистентность к тетрациклину, которая во многих странах вообще не описана. Она обусловлена мутацией 3 смежных нуклеотидов в гене 16S rRNA (AGA 926–928→TTC). По экспериментальным данным, если мутация возникает лишь в 1 или 2 из этих нуклеотидов, резистентность клинически незначима; лишь тройственная мутация приводит к стабильной резистентности, которая способна оказать влияние на исходы лечения .

Принципиальное значение имеет чувствительность Hp к кларитромицину и метронидазолу. Количество резистентных штаммов Hp к кларитромицину, по данным мультицентрового европейского исследования, в среднем составляет 9,9% (95% ДИ: 8,3–11,7). Выявлены существенные различия этого показателя: в странах Северной Европы частота резистентности к кларитромицину низкая (4,2%; 95% ДИ: 0–10,8%); в Центральной и Восточной Европе она выше (9,3%; 95% ДИ: 0–22%) и самая высокая – на юге Европы (18%; 95% ДИ: 2,1–34,8%) (рис. 1) . Риск возникновения резистентности к кларитромицину связан с частотой назначения макролидов в данной группе населения. В связи с тем что в ряде европейских стран в педиатрической практике широко назначали макролиды по поводу, например, респираторных заболеваний, частота резистентности штаммов Hp к кларитромицину у детей весьма высока, что делает проблемой выбор тактики эрадикационной терапии.

Рис. 1. Распространенность штаммов Hp, резистентных к макролидам, в европейских странах (по Glupczynski Y. и соавт., 2000)

Ответственна за резистентность к кларитромицину мутация гена 23S rDNA, которая ведет к нарушению пространственной конфигурации рибосомы. Признано, что она способствует развитию перекрестной резистентности к макролидным антибиотикам; вместе с тем не ясно, все ли макролиды, разными путями проникающие в слизистую оболочку желудка, могут приводить к селекции резистентных штаммов in vivo.

Различны и данные о влиянии резистентности к кларитромицину на исходы эрадикационной терапии. Максимальный из описанных эффектов следующий: 87,8% эрадикации Hp при наличии чувствительных штаммов, 18,3% – при наличии резистентных штаммов .

Количество штаммов Hp, резистентных к метронидазолу, в Европе и США колеблется от 20 до 40%. Известно, что в развивающихся странах число метронидазолрезистентных штаммов выше. Наибольшее значение для селекции резистентных штаммов имеет применение метронидазола в популяции. Механизм формирования резистентности к метронидазолу до конца не ясен: подозревают изменения гена rdxA, но точные мутации не известны .

Наблюдение (1996–2001) за динамикой резистентности к производным нитроимидазола (метронидазол), макролидам (кларитромицин) и β-лактамам (амоксициллин) у штаммов Hp, выделенных в Москве, показало, что она отличается от таковой в Европе (рис. 2). Так, во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к метронидазолу уже в 1996 г. превысил среднеевропейский показатель (25,5%) и составил 36,1%. На протяжении 1996–1999 гг. отмечалось увеличение числа первично резистентных штаммов Hp к метронидазолу, а затем оно не выявлялось .

Рис. 2. Динамика резистентности (в %) к метронидазолу, кларитромицину и амоксициллину у штаммов Hp, выделенных от взрослых в Москве в 1996–2001 гг. (Кудрявцева Л., 2004)

В отличие от данных, полученных в Европе в 1996 г., где во взрослой популяции уровень первичной резистентности Hp к макролидам (кларитромицин) составлял 7,6%, в Москве в то время штаммов Hp, резистентных к этому антибиотику, выявлено не было. Относительный прирост количества штаммов Hp, первично резистентных к кларитромицину, среди взрослой популяции за 1-й год наблюдения составил 8%, за 2-й – 6,4%, за 3-й – 2,7%. В 2000 г. уровень резистентности Hp к кларитромицину несколько снизился: если в 1999 г. он составлял 17,1%, то в 2000 г. – 16,6%. В 2001 г. наметилась явная тенденция к снижению этого показателя (13,8%).

В 1996 г. в Москве было выделено 3 штамма Hp, резистентных к амоксициллину; в дальнейшем такие находки не повторялись, и эти данные можно считать единственными в РФ и уникальными .

Последние доступные данные о чувствительности Hp к антибиотикам в Москве относятся к 2005 г. : у взрослых количество резистентных к метронидазолу штаммов составило 54,8%, к кларитромицину – 19,3%; у детей – соответственно 23,8 и 28,5% (Кудрявцева Л., 2006: персональное сообщение).

Таким образом, исходя из последних данных, в России сложились неблагоприятные условия для проведения стандартной тройной терапии вследствие высоких показателей резистентности Нр и к кларитромицину, и к метронидазолу. Тем не менее результаты отечественных клинических исследований свидетельствуют о большем значении для исходов терапии в нашей стране резистентности к метронидазолу, чем к кларитромицину. Чрезвычайное распространение штаммов, резистентных к метронидазолу, значительно ограничивает использование этого антибактериального агента. Так, по данным В. Ивашкина и соавт., в контролируемом исследовании схема «ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол» (одобренная Маастрихтскими рекомендациями I и исключенная их вторым пересмотром) была успешной лишь в 30% случаев . Что же касается резистентности к макролидам, то следует помнить, что контингент больных, из биопсийного материала которых были выделены штаммы для определения резистентности, был особый, в частности среди них было много стационарных пациентов. Кроме того, при анализе штаммов, полученных от лиц, проживающих в разных городах РФ, были выявлены существенные различия. Так, штаммов Hp, резистентных к кларитромицину, в Абакане зарегистрировано не было (табл. 3) . Это заставляет предположить, что их распространенность за пределами Москвы и Санкт-Петербурга ниже среднеевропейского уровня.

Таблица 3. Частота антибиотикорезистентности Hp в разных городах России в 2001 г. (Кудрявцева Л. и соавт., 2004)

Резистентность штаммов Hp Города
Москва Санкт-Петербург Абакан

% резистентных штаммов

К метронидазолу 55,5 40 79,4
К кларитромицину 13,8 13,3 0
К амоксициллину 0 0 0

Не следует забывать, что обеспечивают высокий процент уничтожения Нр не только антибактериальные компоненты схемы лечения, но и ингибиторы протонной помпы. Было убедительно доказано, что без ингибитора протонной помпы при применении только 2 тех же антибиотиков в тех же дозировках эрадикация Нр снижается на 20–50%. Именно ингибиторы протонной помпы служат базисными препаратами схемы, обеспечивая путем мощного подавления желудочной секреции благоприятные условия для реализации действия антибиотиков. Если качество ингибитора протонной помпы низкое и он мало влияет на интрагастральный рН, то и процент эрадикации микроорганизма не будет достигать «целевого» рубежа. С другой стороны, высокий антихеликобактерный эффект свидетельствует об успешном контроле желудочной секреции ингибитором протонной помпы и о качестве этого лекарственного средства.

В большом числе отечественных клинических исследований продемонстрирована успешность стандартной тройной терапии даже при ее 7-дневной продолжительности. Так, в работе В. Пасечникова и соавт. (2004) больные с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (92 человека) получали стандартную тройную терапию в течение 7 дней: Омез® (омепразол, «Д-р Редди`с Лабораторис Лтд.») в дозе 40 мг/сут в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут). Затем была проведена рандомизация: пациенты 1-й группы продолжали получать омепразол (40 мг/сут) еще 2 нед; пациенты 2-й группы не получали никакого лечения. Эрадикация Hp была успешной у 82,6% больных (intention-to-treat; per protocol – 91,6%). В 1-й группе она составила 84,2% (intention-to-treat; per protocol – 92,8%), во 2-й – 82,2% (intention-to-treat; per protocol – 90,2%). Принципиальное значение имеет тот факт, что заживление язвы достигнуто у 91,5% больных, получавших монотерапию Омезом® после антихеликобактерного курса, и у 93,3% больных, получавших только недельный курс эрадикации Hp и никакого лечения в дальнейшем . Таким образом, в данном исследовании 7-дневная стандартная тройная терапия способствовала достижению «целевого» процента эрадикации и более того – заживлению язвы даже без продолжения монотерапии омепразолом, что косвенно свидетельствует об эффективности антихеликобактерного курса.

Предпринимаются самые разные попытки повысить эффективность стандартной тройной терапии. Так, имеются данные о том, что сочетание антихеликобактерной схемы с пробиотиком приводит к повышению показателя эрадикации Hp и снижает частоту нежелательных явлений . Недавно в Москве было предпринято исследование с добавлением к стандартной тройной терапии пребиотика лактулозы (Нормазе). Омез® (40 мг/сут) в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и кларитромицином (1000 мг/сут) назначали на 12 дней и в одной группе больных сочетали с Нормазе. Эрадикация Hp в этой группе достигнута в 85% случаев, в другой – в 90% случаев (различие недостоверно). Несмотря на то что лактулоза не способствовала увеличению эрадикации Hp (процент все же превзошел «целевой» рубеж), она уменьшила частоту нарушений стула и метеоризм .

Терапия первой линии – стандартная тройная – не утратила актуальности для России. От точного соблюдения этого стандарта врачом и пациентом зависит успех эрадикации Нр. Чем выше ее показатель, тем меньше вероятность повторного лечения. Наиболее обоснованным способом повышения эффективности стандартной тройной терапии следует признать увеличение ее продолжительности до 14 дней .

Как надо планировать терапию второй линии при неудаче применения первой линии? Следует избегать назначения антибиотиков, которые пациент уже получал. Это – один из основополагающих (но не общепризнанных) постулатов, на которых строится такое планирование . С точки зрения экспертов – авторов Маастрихтских рекомендаций III, наиболее правильным выбором в данной ситуации является квадротерапия с препаратом висмута . К такому же выводу пришли и авторы Американских рекомендаций по диагностике и лечению Hp . При анализе нескольких десятков клинических исследований с применением квадротерапии в качестве терапии второй линии средний показатель эрадикации микроорганизма составил 76% (60–100%) . Данная схема доступна, относительно дешева и эффективна. К ее недостаткам относят большое число таблеток и капсул, которые приходится принимать ежедневно (до 18 штук в сутки), четырехкратный режим дозирования и сравнительно часто развивающиеся нежелательные явления .

В некоторых странах препараты висмута недоступны, и в качестве схем второй линии Маастрихтские рекомендации III предлагают варианты тройной терапии: ингибитор протонной помпы и амоксициллин, а в качестве антибактериального агента фигурируют тетрациклин или метронидазол . В России нет систематизированного опыта использования таких схем, хотя имеются данные о весьма низкой эффективности 7-дневной тройной терапии: ингибитор протонной помпы+амоксициллин+метронидазол .

Как терапию третьей линии Маастрихтские рекомендации III позиционируют тройную терапию с представителем рифамицинов – рифабутином – и хинолонов – левофлоксацином.

В группе больных с неудавшимся курсом стандартной тройной терапии 12-дневное лечение ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и рифабутином (150 мг) привело к эрадикации Hp в 91% случаев, причем доказанная резистентность к метронидазолу и кларитромицину не сказалась на результате . Привлекательная сторона применения рифабутина – очень малая вероятность формирования резистентности к нему Hp (описана лишь в единичных случаях). Механизм формирования резистентности (перекрестной ко всем рифамицинам) – это точечная мутация rpoB-гена . Маастрихтские рекомендации III настаивают на осторожном назначении этого антибиотика, так как его широкое применение может привести к селекции резистентных штаммов Mycobacteria.

Удобной в применении и достаточно эффективной кажется тройная терапия с левофлоксацином: ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут) и левофлоксацином (500 мг/сут). В качестве терапии второй линии после неудачной стандартной тройной терапии эта схема дает высокий результат . Но с применением левофлоксацина связана проблема формирования резистентности к хинолонам вследствие целого ряда мутаций гена gyrA. В недавно опубликованном французском исследовании, в котором изучали большое число штаммов Hp, резистентность выявлена у 17,2% из них . В работе итальянских авторов (с гораздо меньшим числом изученных штаммов) резистентность к левофлоксацину установлена в 30,3% случаев; показатель успешной эрадикации чувствительного к данному антибиотику микроорганизма – 75% против 33,3% при наличии резистентности .

В последних рекомендациях экспертов и обзорах по данной проблеме очень пристальное внимание уделяется новой схеме эрадикации Hp – последовательной терапии . Курс последовательной терапии занимает 10 дней: на первые 5 дней назначают ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с амоксициллином (2000 мг/сут); затем в течение еще 5 дней – ингибитор протонной помпы в стандартной дозе дважды в сутки в сочетании с кларитромицином (1000 мг/сут) и тинидазолом (1000 мг/сут). В итальянском исследовании при последовательной терапии эрадикация Hp (intention-to-treat) составила 91 против 78% в группе сравнения (10-дневная стандартная тройная терапия). В группе пациентов, инфицированных штаммами, резистентными к кларитромицину, этот показатель достиг 89 против 29%.

Для исключения неудачи в эрадикации Hp стандартную тройную терапию следует назначать в полном объеме по дозам и при возможности – на 14 дней. Выбор схем лечения в случае неудачи терапии первой линии достаточно широк и позволяет учесть индивидуальные особенности пациента.

Чтобы просмотреть текст книги нажмите на нужную главу в оглавлении

4.4. Оценка эффективности эрадикации H.Pylori

4.2.5.1. Медикаментозная терапия хронического панкреатита

На заре «эпохи хеликобактериоза» в конце 80-х годов считалось, что для эффективного лечения хронических воспалительных заболеваний ВОПТ было достаточно использования одного препарата (монотерапия) или двойной терапии. Для этих целей обычно использовался метронидазол (трихопол) в сочетании с Де-нолом® или полусинтетическими антибиотиками пенициллинового ряда (ампициллин) в возрастных дозировках. Лечение составляло в среднем 14-28 дней и приводило к эрадикации у 70-80% детей. Однако, длительный курс лечения, широкое и не всегда оправданное назначение трихопола и антибиотиков при гастродуоденитах и язвенной болезни у детей и взрослых привело к тому, что уже к 1991 году использование одного или двух препаратов не вызывало эрадикацию. В 1992-1994 гг. наиболее эффективной являлась тройная схема лечения, включающая Де-нол, метронидазол (трихопол), амоксициллин в течение 10-14 дней и позволяющая достигнуть эрадикаци у 78,3% детей. Однако уже с середины 1994 года степень эрадикации от проводимой терапии снизилась, а реинфицирование у вылеченных ранее детей наступало через 1-4 месяца.

Это обуславливалось в первую очередь появлением новых штаммов микроорганизмов, устойчивых к используемым препаратам . Как показали проведенные микробиологические исследования, проведенные в России, количество резистентных штаммов нарастает в геометрической прогрессии. Так, количество штаммов, резистентных к метронидазолу у взрослого населения России превысило 40%, что значительно выше среднеевропейского уровня .

Проведение микробиологических исследований у детей позволило выявить первично-резистентные штаммы H.pylori к метронидазолу. Так, у детей в 1996 г. они определялись в 21,7% из всех выделенных штаммов этого микроорганизма, а в 1997 – уже в 26,1%. В 1997г. у 7,1% детей были впервые выявлены штаммы, резистентные к кларитромицину, а у 4,7% детей определялась полирезистентность как к метронидазолу, так и к амоксициллину . После проведенного лечения, не приведшего к эрадикации H.pylori, резистентность к метронидазолу становится равной 90-100% .

Появление резистентных штаммов у детей может быть обусловлено несколькими причинами. В первую очередь это семейный фактор . Учитывая, что основным путем передачи инфекции является орально-оральный, дети могут получить штаммы, уже резистентные к антибиотикам, от родителей. Наличие в семье братьев или сестер более чем 2,6 раза повышало частоту обострений хронических заболеваний ВОПТ, ассоциированных с H.pylori-инфекцией у детей, после проведенной эрадикационной терапии, чем в семьях с одним ребенком.

Второй причиной появления резистентных штаммов является нарушение режима лечения. Современные схемы лечения являются непродолжительными по времени (7 дней), лекарственные препараты назначаются, как правило, два раза в день. Поэтому, при пропуске хотя бы одной таблетки эффективность лечения снижается минимум на 2,3% . Если же пропускается один день, то ожидаемая эффективность лечения снижается на 14,3%. Если же во время лечения эрадикация не достигается, появляются предпосылки для образования новых штаммов-мутантов, резистентных к применяемым препаратам. С другой стороны, удлинение сроков лечения может также способствовать появлению резистентных штаммов.

Третьим фактором появления резистентных штаммов является лечение других заболеваний у детей. Вопросы рациональной антибиотикотерапии наиболее остро встают в педиатрии. Детям нельзя назначать многие из тех препаратов, которые применяются у взрослых. Однако и те препараты, которые разрешены к применению у детей, зачастую используются неправильно. Необоснованное назначение сильнодействующих антибактериальных препаратов, изменение режимов приема и сроков лечения является мощным фактором развития резистентных штаммов H.pylori. Это происходит потому, что большинство антибактериальных препаратов принимается через рот. Если H.pylori, находящиеся у ребенка, каким-либо образом реагируют на данное лекарственное средство, то при их взаимодействии создаются благоприятные условия для развития резистентности.

Для эффективной борьбы с H.pylori, в том числе с резистентными штаммами необходимо назначать адекватную терапию, к которой хеликобактерии были бы чувствительны. Если в анамнезе больного имеется факт приема метронидазола или антибиотиков, использующихся в схемах эрадикационной терапии, то высок риск встречи с резистентными к этим препаратам штаммами. В этом случае, перед назначением лечения, следует провести микробиологическое исследование на чувствительность штаммов к различным препаратам. Другим вариантом ведения этих больных является назначение им таких схем, которые бы исключали применяемые ранее препараты, или, назначение четырехкомпонентных схем (квадротерапи), позволяющих в 80-90% добиваться эрадикации, несмотря на наличие резистентных штаммов .

Все препараты, входящие в схемы эрадикационной терапии H.Pylori у детей и применяемые в настоящее время, можно разделить на несколько групп .

  • Препараты, влияющие на кислотообразующую функцию желудка. К ним относятся широко используемые в настоящее время у взрослых и детей ингибиторы протонной помпы (PPI — Proton Pump Inhibitors) (Лосек-Мапс® (омепразол). Эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью. Их действие направлено на изменение рН желудка. Под воздействием ингибиторов протонной помпы снижается продукция соляной кислоты. Тем самым в антральном отделе рН защелачивается. При этом, вегетативные формы H.Рylori, существующие на поверхности слизистой оболочки, защищая себя от воздействия кислоты аммиачной оболочкой, в щелочных условиях погибают под воздействием образованного ими же и не нейтрализованного кислотой аммиака. Происходит своеобразное “самоубийство” H.Рylori. Те бактерии, которые сохранялись в фундальном отделе в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков. Таким образом ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на H.Рylori, создают условия для воздействия на них антибиотиков . Омепразол контролирует дневную, стимулированную пищей и ночную секреции; ингибирует продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток; не вызывает развития толерантности; быстро подавляет секрецию кислоты; не вызывает синдром “рикошета; позволяет осуществлять 24-часовой контроль за желудочной секрецией. При использовании сочетания омепразола с кларитромицином (Фромилид), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает степень воздействия макролидов на H.Рylori . Из существующих, в настоящее время, большого количества ингибиторов протонной помпы, для лечения кислотозависимых заболеваний у детей, в частности для проведения эрадикационной терапии, рекомендован только Лосек-Мапс® . Этот препарат, обладая выраженной кислотоподавлющей активностью, может использоваться как в виде таблеток, так и в растворенном виде в качестве питья, или вводится в полость желудка через зонд. Кроме того, оригинальная форма таблетки Лосек-мапс, содержащая 10 мг омепразола, может легко делиться на части, позволяя точно дозировать препарат детям разного возраста, начиная с первых лет жизни.
  • Другой группой лекарственных средств являются препараты висмута. В частности — Де-нол® — висмута трикалия дицитрат. Этот препарат обладает вяжущим, цитопротективным, защитным эффектом. Образует на поверхности поврежденного эпителия слизистой оболочки тонкую защитную пленку. Де-нол® обладает выраженной активностью по отношению к H.Рylori. Даже при монотерапии эффективность эрадикации составляет 30% . Важным свойством Де-нола® является отсутствие у него антисекреторных и антикислотных свойств, препарат практически не влияет на рН в просвете желудка. При его использовании сохраняется бактерицидная функция желудочного сока, а после завершения лечения де-нолом не возникает феномена “рикошета”. Следует отметить, что использование Де-нола® замедляет процессы всасывания некоторых антибиотиков (тетрациклин, амоксициллин), способствуя, тем самым повышению их концентрации в желудочном содержимом — месте приложения при лечении хеликобактериоза. К середине 90-х годов значение Де-нола® в лечении H.Рylori инфекции несколько снизилось за счет появления новых эффективных групп антибиотиков, применения PPI. Однако в настоящее время наблюдается своеобразный ренессанс препаратов висмута, в связи с эффективностью их применения для борьбы с резистентными штаммами. Современные рациональные схемы лечения, включающие в свой состав Де-нол® как базовый антихеликобактерный препарат, по своей эффективности не уступают схемам с включением PPI, а их совместное использование позволяет добиваться высокого уровня эрадикации микроорганизмов (более 85%) независимо от степени чувствительности H.Рylori к антибиотикам.
  • Для проведения эрадикационной терапии используются кислотоустойчивые антибиотики, воздействующие на грамотрицательную аэробную и микроэарофильную флору. В настоящее время в “стандартных” схемах широко используется полусинтетический производный пеницилинового ряда — амоксициллин (в частности — его форма в виде растворимых таблеток Флемоксин-солютаб®). Этот антибиотик устойчив в кислой среде желудочного содержимого, практически не влияет на микробиоценоз кишечника, разрешен к применению у детей различного возраста, выпускается в удобной, для четкого дозирования, форме. Несмотря на 16 летний опыт применения этого антибиотика в схемах эрадикационной терапии, тем не менее резистентность штаммов H.Рylori к нему практически не развивается, что ставит этот препарат в первый эшелон антихеликобактерных средств. Другой группой антибиотиков, широко используемых в эрадикационной терапии являются макролиды. Для лечения H.Рylori чаще используются кларитромицин. Этот антибактериальный препарат обладает высокими кислотоустойчивыми качествами, он активны по отношению к H.Рylori. Из-за широкого применения при лечении хеликобактериоза, в последнее время появились штаммы, резистентные к кларитромицину. При сочетании макролидов с ингибиторами протонной помпы значительно увеличивается биодоступность этих антибиотиков, что позволяет снижать дозировку и длительность курса терапии. Для лечения H.Рylori инфекции более предпочтительно использовать один из представителей — кларитромицин (Фромилид). Этот антибиотик высокоэффективен по отношению к H.Рylori (по данным микробиологического исследования). Он активно накапливается в полиморфно-ядерных нейтрофилах, и межклеточном веществе в качестве активных метаболитов, тем самым максимально приближаясь к области воздействия на H.Рylori, выводится преимущественно через желудочно-кишечный тракт, не обладает какими-либо побочными эффектами, практически не влияет на микрофлору толстой кишки. Кроме того, немаловажным фактором в выборе той или иной комбинации лекарственных средств для проведения эрадикационной терапии, являются вопросы фармакоэкономики. Для нахождения оптимальной “золотой середины” по отношению к качеству проводимого лечения и его стоимостью, из антибиотиков ряда макролидов первенство принадлежит именно Фромилиду®.
  • Еще одной группой препаратов, широко использующихся для лечения инфекции H.Рylori являются представители нитроимидазолов- метронидазол или тинидазол. Эти препараты начали широко использоваться для уничтожения H.Рylori с момента его открытия. Однако длительно применение метронидазола в виде монотерапии или двойной терапии в сочетании с препаратами висмута, или антибиотиками, привели к тому, что резко возросло количество штаммов, резистентных к этому препарату. В настоящее время первичная резистентность к метронидазолу в разных странах составляет от 40% до 75%. Для преодоления резистентности и достижения эффективных результатов лечения существует несколько вариантов. Одним из них является замена метронидазола на другие препараты, к которым H.Рylori сохраняет чувствительность. Одними из них являются препараты нитрофуранового ряда. Это широко известное лекарственное вещество – фуразолидон. Однако этот препарат имеет достаточно неприятные органолептические свойства. К тому же, небольшой период циркуляции его в организме требует частого приема, для поддержания необходимых концентраций. Новым представителем нитрофурановых препаратов является макмирор®, обладающий высокой активностью по отношению к H.Рylori, кислотоустойчивостью, хорошими органолептическим свойствами. Применяемые дозы макмирора (10-15 мг/кг/сут 2 раза в день) для эрадикации H.Рylori не вызывают выраженных побочных эффектов. Ранее он широко использовался в гинекологии для лечения хламидийной инфекции, устойчивой к действию метронидазола. Кроме того, благодаря более длительному периоду полувыведения этот препарат назначается дважды в день.

В 2001 г. на IX съезде педиатров России “Детское здравоохранение России: стратегия развития” были приняты и утверждены схемы лечения хеликобактериоза у детей. К препаратам рекомендованным для использования в эрадикационной терапии относятся следующие:

Таким образом, на IX cъезде педиатров России были утверждены и рекомендованы к применению следующие схемы лечения хеликобактериоза:

  • Однонедельная тройная терапия с препаратом висмута:
      • Висмута трикалия дицитрат
      • Амоксициллин / Кларитромицин (Фромилид)/ рокситромицин/
      • Макмирор / фуразолидон
      • Висмута трикалия дицитрат
      • Кларитромицин (Фромилид) /
      • Амоксициллин
  • Однонедельная тройная терапия с блокаторами Н+К+-АТФазы:
      • Омепразол (Лосек-мапс) кларитромицин /
      • Макмирор / фуразолидон
      • Омепразол (Лосек-Мапс)
      • Кларитромицин (Фромилид) /
      • Амоксициллин
  • Однонедельная квадротерапия:
    • Висмута трикалия дицитрат
    • Амоксициллин / рокситромицин / кларитромицин / азитромицин
    • Макмирор / фуразолидон
    • Омепразол (Лосек-мапс) / Ранитидиин

Квадротерапия рекомендуется для лечения штаммов, резистентных к антибиотикам, при неудачном предыдущем лечении, Или в том случае, когда определение чувствительности штамма микроорганизма не представляется возможным.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *